Francesco della Rovere nasceu em 21 de julho de 1414, em Celle Ligure, perto de Savona, na Ligúria, filho de Leonardo della Rovere e Luchina Monleone, família de condição modesta, apesar de ligada a uma antiga linhagem nobre genovesa. Ingressou ainda jovem na Ordem Franciscana, destacando-se por seu talento intelectual nos estudos de filosofia e teologia na Universidade de Pavia. Tornou-se professor respeitado em diversas universidades italianas e, em 1464, foi eleito Ministro-Geral da Ordem dos Frades Menores, cargo que ocupava quando o papa Paulo II o elevou a cardeal, em 1467.

Após a morte de Paulo II, Francesco della Rovere foi eleito papa em 9 de agosto de 1471, adotando o nome de Sisto IV. Seu pontificado é lembrado, sobretudo, por sua extraordinária ação como mecenas das artes e do urbanismo romano, marca definitiva do papado renascentista. Determinou a construção da capela palatina do Vaticano que, em sua homenagem, recebeu o nome de Capela Sistina, reunindo em Roma alguns dos maiores pintores da época — Botticelli, Perugino, Ghirlandaio e Signorelli — para decorar suas paredes com cenas da vida de Moisés e de Cristo (o célebre teto pintado por Michelangelo seria acrescentado décadas mais tarde, já sob o pontificado de seu sobrinho, Júlio II). Fundou ainda o coro papal, a Capela Musical Pontifícia Sistina, reorganizou e ampliou significativamente a Biblioteca Vaticana sob a direção do humanista Bartolomeo Platina, e promoveu extensas obras urbanas em Roma, incluindo a construção da Ponte Sisto sobre o rio Tibre e a fundação do Hospital de Santo Spirito in Sassia.

No plano espiritual, promoveu de forma especial a devoção à Imaculada Conceição de Maria — doutrina cara à tradição franciscana, embora ainda não definida como dogma —, e concedeu indulgências ligadas a essa festa. Contudo, seu pontificado também é lembrado por decisões de peso histórico considerável e hoje analisadas com espírito crítico: em 1478, sob pressão dos reis católicos Fernando e Isabel de Aragão e Castela, assinou a bula que instituiu a Inquisição Espanhola, instrumento que, nos séculos seguintes, seria usado com grande rigor e violência contra suspeitos de heresia na Península Ibérica.

Faleceu em Roma, em 12 de agosto de 1484, poucos dias após a assinatura da paz de Bagnolo, que encerrou outro conflito envolvendo os Estados Pontifícios.