Alessandro Farnese nasceu em Canino, nos domínios de sua família no Lácio, em 29 de fevereiro de 1468, pertencente a uma antiga linhagem nobre italiana. Recebeu refinada educação humanista em Roma e Florença, sob mestres de renome, e teve sua entrada precoce na Cúria facilitada, em parte, pela proximidade de sua irmã, Giulia Farnese, com o então cardeal Rodrigo Bórgia — futuro papa Alexandre VI —, que o elevou a cardeal em 1493, quando tinha apenas vinte e cinco anos, valendo-lhe o apelido irônico de ""cardeal das fraldas"" entre seus contemporâneos. Antes de sua ordenação sacerdotal, ocorrida somente em 1519, já aos cinquenta e um anos, viveu como muitos prelados renascentistas de sua época, tendo quatro filhos com uma companheira, entre eles Pier Luigi Farnese, futuro duque de Parma e Piacenza.

Ao longo de décadas na Cúria Romana, sob os pontificados de Alexandre VI, Júlio II e Leão X, Farnese acumulou experiência administrativa e prestígio como tesoureiro da Câmara Apostólica e bispo de Parma. Após a morte de Clemente VII, em 1534, foi eleito papa em 13 de outubro daquele ano, adotando o nome de Paulo III. Assumia o pontificado num momento de gravíssima crise para a Igreja Católica: pouco depois do traumático Saque de Roma de 1527 e em meio ao rápido avanço da Reforma Protestante, que já dividia profundamente a cristandade ocidental.

Seu pontificado é hoje reconhecido como o marco inicial da Contrarreforma católica. Em 1540, aprovou formalmente a Companhia de Jesus, ordem religiosa fundada por Santo Inácio de Loyola, que se tornaria um dos principais braços da renovação espiritual e educacional católica nos séculos seguintes; reconheceu também outras novas congregações, como os Barnabitas e a Congregação do Oratório. Sua decisão de maior alcance histórico, porém, foi a convocação, em 1545, do Concílio de Trento, que reuniria a hierarquia católica ao longo de quase duas décadas — embora ele próprio não tenha vivido para ver seu encerramento, em 1563 — para reafirmar a doutrina católica, corrigir abusos internos e responder de forma organizada aos desafios doutrinários levantados pelos reformadores protestantes.

Paulo III também deixou um legado notável em relação à dignidade dos povos indígenas das Américas: em 1537, através da bula "Sublimis Deus", declarou solenemente que os indígenas eram seres humanos racionais, plenamente capazes de receber a fé cristã, e condenou formalmente sua escravização, documento hoje considerado um dos pronunciamentos mais importantes da Igreja em defesa da dignidade humana dos povos colonizados. Foi ainda notável mecenas das artes, tendo encomendado a Michelangelo a pintura do "Juízo Final" na Capela Sistina, concluída em 1541, e sendo o dedicatário do tratado heliocêntrico de Nicolau Copérnico, "De revolutionibus orbium coelestium". Faleceu em Roma, em 10 de novembro de 1549.