Francesco Todeschini Piccolomini nasceu em Siena, em 29 de maio de 1439, filho do jurista Nanni Todeschini e de Laudomia Piccolomini, irmã do futuro papa Pio II. Foi justamente essa relação de parentesco que moldou toda a sua trajetória: acolhido sob a proteção do tio cardeal, e depois papa, recebeu autorização para adotar o sobrenome e o brasão da família Piccolomini, além de patrocínio para seus estudos de Direito nas Universidades de Ferrara, Viena e Perúgia, onde se doutorou em Direito Canônico. Ainda muito jovem, aos vinte anos, foi nomeado administrador da recém-criada sé arquiepiscopal de Siena por seu tio Pio II, embora só tenha recebido a consagração episcopal muitos anos depois — apenas com sua própria eleição ao papado.

Ao longo dos pontificados seguintes, atuou como legado papal em importantes missões diplomáticas — destacando-se seu envio à Alemanha por ordem do papa Paulo II, missão bem-sucedida em parte graças ao conhecimento da língua alemã que adquirira convivendo com o tio na corte imperial. Notavelmente, durante os pontificados de Sisto IV e, principalmente, de Alexandre VI — período marcado por grande mundanismo na corte papal —, Piccolomini optou deliberadamente por se manter afastado de Roma sempre que possível, cultivando reputação de vida sóbria, disciplinada e devota. Um contemporâneo que o conheceu bem, o cronista Sigismondo de' Conti, descreveu-o como homem que não tinha um só momento ocioso: dedicava as primeiras horas do dia ao estudo antes do amanhecer, as manhãs à oração, e recebia com igual disposição tanto os poderosos quanto os mais humildes em suas audiências.

Após a morte de Alexandre VI, em 1503, o cardeal Giuliano della Rovere (futuro Júlio II), buscando evitar um conclave prolongado, decidiu apoiar a candidatura de Piccolomini, então já conhecido por sua oposição discreta à conduta do pontificado anterior. Eleito em 22 de setembro de 1503, adotou o nome de Pio III, em homenagem a seu tio e benfeitor. Sua eleição foi recebida com esperança por quem desejava ver a Igreja retomar um caminho de maior integridade moral após os escândalos do papado Bórgia.

Contudo, já gravemente enfermo — sofria de uma úlcera na perna que se agravara ao longo dos anos — Pio III teve um pontificado extraordinariamente breve: apenas vinte e seis dias, um dos mais curtos de toda a história da Igreja. Foi ordenado sacerdote somente em 30 de setembro de 1503 e consagrado bispo de Roma em 1º de outubro, pouco antes de sua coroação, realizada em 8 de outubro. Faleceu em Roma, em 18 de outubro de 1503, sem tempo hábil para implementar qualquer reforma significativa ou mesmo nomear novos cardeais em consistório. Historiadores posteriores, como Ferdinand Gregorovius, chegaram a lhe atribuir, sem qualquer fundamento comprovado, uma vida pessoal dissoluta semelhante à de outros membros do clero renascentista — calúnia hoje amplamente reconhecida como infundada diante do caráter disciplinado e da reputação de integridade que marcaram sua breve mas honrada passagem pelo papado.