Pietro Barbo nasceu em Veneza, em 23 de fevereiro de 1417, filho de Niccolò Barbo e Polissena Condulmer, esta última irmã do futuro papa Eugênio IV. Pertencente a uma rica família de comerciantes e patrícios venezianos, Barbo inicialmente se preparava para seguir carreira mercantil, mas optou pela vida eclesiástica quando seu tio materno foi eleito papa, em 1431. Sua ascensão na hierarquia da Igreja foi extraordinariamente rápida: tornou-se arquidiácono de Bolonha, depois bispo de Cervia e de Vicenza, e foi criado cardeal aos apenas vinte e três anos de idade por seu tio Eugênio IV, em 1440. Ao longo dos pontificados de Nicolau V e Calisto III, acumulou grande fortuna pessoal e considerável influência na Cúria Romana, tendo sido nomeado, em 1456, governador-geral da Campânia e das regiões marítimas dos Estados Pontifícios.

Após a morte de Pio II, em 1464, o Colégio Cardinalício elaborou, antes do conclave, uma capitulação eleitoral que o futuro papa deveria jurar cumprir: limitar o número de cardeais a vinte e quatro, reformar a Cúria, convocar um concílio geral dentro de três anos e retomar a guerra contra os turcos otomanos. Barbo foi eleito por unanimidade já na primeira votação, em 30 de agosto de 1464. Chegou a cogitar adotar o nome de ""Formoso II"" — por vaidade quanto à própria aparência, segundo relatos de contemporâneos —, mas foi persuadido pelos cardeais a escolher um nome mais sóbrio, tornando-se Paulo II. Uma vez no trono, contudo, modificou progressivamente os termos daquele juramento inicial, o que lhe custou a confiança de parte do Colégio Cardinalício ao longo do pontificado.

Paulo II governou de maneira centralizadora e ciosa de sua autoridade, ao estilo dos primeiros príncipes renascentistas italianos — embora ele próprio não fosse, no sentido pleno, um humanista. Em 1468, dissolveu a Academia Romana fundada pelo erudito Pomponio Leto, cujo espírito considerado excessivamente pagão o incomodava, episódio que resultou na prisão de vários de seus membros, incluindo o humanista Bartolomeo Platina — que, em retaliação, escreveria mais tarde uma biografia extremamente hostil ao papa, influenciando por séculos a imagem histórica de Paulo II. Por outro lado, cercou-se de estudiosos e favoreceu a introdução da primeira tipografia da Itália, instalada em Subiaco, em 1465, marco relevante para a difusão do livro impresso no país.

Entre seus atos de governo mais duradouros, destaca-se a decisão de reduzir o intervalo entre os Anos Jubilares de cinquenta para vinte e cinco anos, prática que se mantém na Igreja até os dias atuais, com início previsto para o Jubileu de 1475 (viria a ser realizado já sob seu sucessor). Também fez erguer o Palácio de São Marcos, atual Palazzo Venezia, como residência papal, símbolo do gosto pela grandiosidade que caracterizou seu governo. Faleceu subitamente em Roma, vítima de apoplexia, em 26 de julho de 1471.