Piero (ou Pietro) Tomacelli nasceu em Nápoles, em 1356, pertencente a uma família nobre napolitana, porém empobrecida — dados sobre sua juventude permanecem escassos e pouco documentados. Foi chamado à Cúria Romana pelo papa Urbano VI, seu compatriota napolitano, em um momento no qual o pontífice necessitava reforçar seu grupo de cardeais leais, majoritariamente italianos, para sustentar sua autoridade contestada durante o já instalado Grande Cisma do Ocidente. Tornou-se conhecido como "o Cardeal de Nápoles".

Após a morte de Urbano VI, foi eleito papa por catorze cardeais reunidos em Roma, em 2 de novembro de 1389, adotando o nome de Bonifácio IX. Um de seus primeiros atos de governo foi excomungar o antipapa Clemente VII, que exercia pontificado rival a partir de Avinhão — excomunhão prontamente retribuída pelo próprio Clemente. De temperamento decidido, mas com conhecimentos teológicos limitados, Bonifácio IX era, segundo relatos de contemporâneos, reconhecido por seu tato pessoal, prudência e modos afáveis, qualidades que lhe granjearam considerável simpatia popular — contraste notável com o temperamento colérico de seu predecessor.

O confronto entre as duas obediências papais rapidamente se estendeu ao terreno político: em 1390, Bonifácio IX coroou Ladislau como rei de Nápoles, opondo-o a Luís de Anjou, a quem Clemente VII havia coroado no ano anterior — disputa que se arrastaria por toda a década seguinte, culminando na eficaz expulsão das forças angevinas da Itália com o apoio papal. Quando Clemente VII faleceu, em 1394, os cardeais de Avinhão elegeram o cardeal espanhol Pedro Martínez de Luna como seu sucessor, sob o nome de Benedito XIII — o que perpetuou a divisão da cristandade latina, já que Bonifácio IX sempre se declarou o único papa legítimo e rejeitou consistentemente diversas propostas de abdicação mútua apresentadas como solução ao cisma, mesmo quando pressionado por diversas potências europeias.

No plano temporal, Bonifácio IX dedicou-se com afinco a consolidar o controle direto do papado sobre Roma, extinguindo definitivamente os últimos resquícios do movimento comunal romano, que havia buscado autonomia política da cidade em relação à Santa Sé. Recuperou e fortificou o Castelo de Santo Ângelo, pontes e outros pontos estratégicos, assegurando definitivamente, a partir de 1398, a submissão da população romana à autoridade papal direta. Retomou também a posse do porto de Óstia. É-lhe atribuída a canonização de Santa Brígida da Suécia, além da fundação ou confirmação de diversas universidades europeias. Embora acusado por alguns contemporâneos de nepotismo — de fato, sustentou generosamente sua mãe, irmãos e sobrinhos —, historiadores destacam que ele próprio nada acumulou para si e faleceu pobre, sem ambições pessoais de enriquecimento.

Faleceu em Roma, em 1º de outubro de 1404, sem jamais ter conseguido resolver, apesar de seus quinze anos de pontificado, a persistente divisão da Igreja.