Adriaan Floriszoon Boeyens nasceu em Utrecht, nos Países Baixos, em 2 de março de 1459, filho de um carpinteiro de origem humilde. Órfão ainda jovem, recebeu educação sob os cuidados dos Irmãos da Vida Comum, comunidade religiosa conhecida por seu rigor espiritual e valorização do estudo, e completou seus estudos na escola latina de Zwolle. Em 1476, ingressou na Universidade de Lovaina graças a uma bolsa concedida por Margarida de Iorque, onde se destacou nos estudos de filosofia, teologia e direito canônico, tornando-se posteriormente professor titular de teologia e reitor da própria universidade — cargo equivalente ao de vice-reitor —, tendo entre seus alunos o célebre humanista Erasmo de Roterdã.

Sua carreira deu um salto decisivo em 1507, quando se tornou preceptor do jovem príncipe Carlos, neto do imperador Maximiliano I e futuro imperador Carlos V, a quem serviu com dedicação e cuja confiança conquistou de forma duradoura. Enviado à Espanha como emissário e regente em nome de Carlos, foi nomeado bispo de Tortosa em 1516 e, logo em seguida, Grande Inquisidor dos reinos de Aragão, Navarra e Castela. Em 1517, o papa Leão X o elevou a cardeal, e com a morte do co-regente Cisneros, tornou-se o único vice-rei da Espanha, exercendo considerável poder político-administrativo no reino.

Após a morte de Leão X, em 1521, o conclave, dividido entre facções italianas rivais, elegeu-o como candidato de compromisso, a distância — ele sequer se encontrava em Roma — em 9 de janeiro de 1522, adotando o nome de Adriano VI. Tornou-se, assim, o único papa holandês da história e o último papa não italiano até a eleição do polonês João Paulo II, quase quatro séculos e meio depois. Levou meses para chegar a Roma, e sua chegada tardia, somada à sua origem estrangeira e a seus hábitos austeros, foi recebida com desconfiança e até hostilidade por parte da população romana.

Homem de profunda piedade pessoal e rigor moral, Adriano VI reconheceu publicamente, em instruções lidas na Dieta de Nuremberg de 1522-1523, que grande parte da crise provocada pela Reforma Protestante decorria de abusos e corrupção da própria Cúria Romana. Foi criticado como ""bárbaro"" por setores humanistas de Roma, embora sua austeridade refletisse antes convicção espiritual do que desinteresse cultural. Faleceu em Roma, em 14 de setembro de 1523, após pouco mais de um ano e meio de pontificado, sem tempo hábil para consolidar as reformas que pretendia empreender diante do avanço já irreversível do movimento luterano na Alemanha.