Giovanni Vincenzo Antonio Ganganelli nasceu em Sant'Arcangelo di Romagna, perto de Rimini, em 31 de outubro de 1705, filho de um médico. Aos dezoito anos, vestiu o hábito franciscano na Ordem dos Frades Menores Conventuais, adotando o nome religioso de frei Lorenzo. Educado, entre outros, por jesuítas em Rimini — ordem por quem nutria sincera afeição e gratidão pessoal —, estudou teologia em Roma e destacou-se como pregador de notável capacidade apostólica. Foi convocado pelo papa Bento XIV para dirigir o Colégio São Boaventura, em Roma, em 1740, e tornou-se consultor do Santo Ofício em 1746. O papa Clemente XIII o nomeou cardeal em 1759.

Após a morte de Clemente XIII, em fevereiro de 1769, seguiu-se um dos conclaves mais longos e tensos da história da Igreja, prolongando-se por cerca de três meses e exigindo cento e setenta e nove escrutínios, quase inteiramente dominado pela questão da supressão da Companhia de Jesus — tema que as potências bourbônicas (França, Espanha, Nápoles e Parma) exigiam categoricamente que o novo papa resolvesse. Embora o embaixador francês tenha sugerido que qualquer candidato aceitável deveria se comprometer por escrito a abolir os jesuítas — exigência amplamente rejeitada como violação do direito canônico —, Ganganelli, educado pelos próprios jesuítas, não assumiu compromisso formal, mas sinalizou considerar a dissolução da ordem canonicamente possível. Foi eleito em 19 de maio de 1769, com apoio decisivo das cortes bourbônicas, adotando o nome de Clemente XIV.

Consciente de que amava profundamente os jesuítas — seus primeiros professores e, segundo muitos historiadores, os mais firmes defensores da Igreja de sua época —, Clemente XIV temporizou por quatro longos anos diante da pressão incessante das monarquias católicas, temendo um novo cisma que aprofundasse ainda mais as perdas territoriais e espirituais já sofridas pela Igreja diante do avanço do secularismo europeu. Finalmente, em 21 de julho de 1773, cedendo à pressão política contínua, promulgou o breve "Dominus ac Redemptor Noster", que extinguiu formalmente a Companhia de Jesus em todo o mundo católico — decisão que satisfez Espanha, Portugal e França, mas que foi severamente julgada pelo próprio Colégio Cardinalício e que ainda hoje é debatida por historiadores, muitos dos quais atribuem essa capitulação menos a convicção teológica do que à fraqueza de caráter diante de pressões diplomáticas praticamente irresistíveis. É importante notar que, mesmo suprimindo a ordem, Clemente XIV não a acusou formalmente de crimes ou heresias, e os próprios seguidores de Santo Inácio de Loyola obedeceram à decisão papal sem resistência aberta — o padre-geral Lourenço Ricci, preso no Castelo de Santo Ângelo, morreria anos depois protestando com humilde firmeza a inocência de sua amada Companhia.

Além dessa decisão que definiu todo o seu pontificado, Clemente XIV também retirou a jurisdição sobre os judeus romanos das mãos da Inquisição, transferindo-a ao Vicariato de Roma, e deu início ao processo de drenagem dos Pântanos Pontinos, além de fundar o Museu Clementino, posteriormente ampliado e rebatizado como Museu Pio-Clementino por seu sucessor.

Faleceu em Roma, em 22 de setembro de 1774, após um último ano de vida marcado por saúde debilitada, remorso e temor de assassinato; rumores da época chegaram a sugerir envenenamento, embora autópsia realizada tenha atribuído sua morte a causas naturais.