Zeferino foi um dos papas com um longo pontificado. Durante seu tempo como papa, ocorreu a perseguição de Setímio Severo.

Inicialmente, Severo não incentivou ativamente a perseguição aos cristãos, resultando em um período de relativa paz para a comunidade cristã. No entanto, por volta de 200-202, Severo emitiu um édito que proibia a propaganda judaica e tomava uma decisão similar em relação aos cristãos, encerrando a tolerância anteriormente concedida.

Durante essa perseguição, ocorreram martírios notáveis, como o de Perpétua, Felicidade e Santo Andeolo.

Além dos martírios, foi um tempo difícil pelas heresias que surgiram como a negação da divindade de Cristo e profetizações do fim dos tempos, por exemplo. Zeferino, que não era um teólogo, amparado pelo Espírito Santo e unido a grandes sábios como Santo Ireneu, Hipólito e Tertuliano, deu um fim aos tumultos dos hereges livrando o povo da mentira e dos rigorismos.

A paz foi restaurada em 211 com a ascensão de Caracalla ao trono.

Zeferino foi martirizado junto com Santo Ireneu e sepultado nas catacumbas de São Calisto, onde posteriormente São Tarcísio também foi enterrado.