Felice Peretti nasceu em Grottammare, na região das Marcas, em 13 de dezembro de 1521 (alguns registros indicam 1520), em família de origem extremamente humilde — segundo relatos da época, teria trabalhado pastoreando porcos na infância para ajudar no sustento familiar. Ingressou ainda criança na Ordem Franciscana, o que lhe permitiu acesso à educação formal: estudou teologia, incluindo período de estudos em Bolonha, e foi ordenado sacerdote em 1547, doutorando-se em teologia pela Universidade de Fermo no ano seguinte. Destacou-se como pregador talentoso e, em 1552, durante estadia em Roma, atraiu a atenção de Michele Ghislieri — então comissário-geral do Santo Ofício e futuro papa Pio V —, que o tomou sob sua proteção, abrindo caminho para sua atuação como inquisidor em Nápoles.

Sua carreira eclesiástica avançou de forma constante: bispo de Sant'Agata dei Goti em 1566, confessor pessoal de Pio V, cardeal em 1570 — adotando o título de ""Cardeal Montalto"" — e bispo de Fermo em 1571. Durante o pontificado seguinte, o de Gregório XIII, com quem mantinha relação de rivalidade pessoal antiga, Peretti optou por se retirar estrategicamente da vida pública, dedicando-se ao estudo dos textos patrísticos e à modesta coleção de obras de arte que seus recursos permitiam — período de recolhimento que, paradoxalmente, reforçou sua reputação de integridade e prudência.

Após a morte de Gregório XIII, em 1585, Peretti foi eleito papa de forma praticamente unânime, adotando o nome de Sisto V em homenagem a um antepassado franciscano de espírito reformista. Seu pontificado, embora tenha durado apenas cinco anos, é considerado um dos mais decisivos e transformadores da história administrativa da Igreja moderna. Governando com energia e autoridade que contrastavam fortemente com sua origem modesta, Sisto V promoveu uma ampla reforma da Cúria Romana: através da bula "Immensa Aeterni Dei" (1588), criou quinze congregações cardinalícias permanentes, responsáveis por dividir e organizar de forma estável a administração dos assuntos espirituais e temporais da Santa Sé — estrutura que, com adaptações, permaneceu como base organizacional da Cúria por séculos. Fixou também em setenta o número máximo de cardeais, limite que vigoraria até o século XX.

Sisto V também é lembrado por seu rigor implacável na aplicação da lei: combateu com dureza o banditismo que assolava os Estados Pontifícios e reorganizou as finanças papais através de impostos e outras medidas fiscais, o que lhe permitiu financiar ambiciosas obras públicas em Roma — incluindo a conclusão da cúpula da Basílica de São Pedro, a construção do Palácio do Latrão e diversos melhoramentos no sistema viário e de abastecimento de água da cidade, moldando de forma duradoura a fisionomia urbana de Roma. Faleceu em Roma, em 27 de agosto de 1590, deixando um legado de reforma institucional e urbanística que consolidou definitivamente o poder administrativo centralizado da Santa Sé na era moderna.