Pelágio era de uma família romana nobre, filho de João, vigário imperial da maior parte da Itália.

Antes do papado, acompanhou Santo Agapito I em Constantinopla. Este, antes da morte, nomeou Pelágio como apocrisiário. Pelágio ficou em Constantinopla durantes os acontecimentos relacionados à morte de São Silvério e à subida de Vigílio ao trono de Pedro. Após persuadir Justiniano a condenar o origenismo, em 543, retornou a Roma.

Após a saída de Vigílio de Constantinopla, Pelágio foi seu representante na região. Durante o cerco de Roma, Pelágio doou toda a fortuna da família para combater a fome do povo em Roma. Em 546 quando os ostrogodos conseguiram invadir a cidade, o rei deles, Tótila, começou a admirar a bravura de Pelágio e com isso, decidiu poupar a vida dos romanos e pediu que Pelágio fosse a Constantinopla pedir a paz a Justiniano. Justiniano respondeu que seu general, Belisário, que estava na Itália é quem tomaria todas as decisões sobre a paz ou a guerra.

Pelágio retornou para apoiar o Papa Vigílio em seu exílio, em 551. Fortalecido, Vigílio continuou a resistir às exigências de Justiniano. Porém, depois da Convocação do Concílio de Constantinopla e de Justiniano ordenar a prisão de Pelágio e de todos os apoiadores do Papa, Vigílio cedeu.

Em 555 Pelágio e o Papa Vigílio foram soltos e retornaram a Roma, durante o retorno, o Papa Vigílio faleceu.

Quando Pelágio chegou em Roma, a guerra havia devastado a cidade. Havia fome por toda a parte, igrejas e casas destruídas, a organização da Igreja enfraquecida e sua reputação na lama, por ter aceitado o concílio, mesmo que o fizera para libertar o Papa e o povo.

Foi difícil encontrar bispos que apoiassem sua eleição. Logo após ser eleito em 16 de abril de 556, começou a reorganizar a Igreja, usando o que restou de seu próprio dinheiro para reconstruir casas, igrejas e comprar comida para o povo. Por seu compromisso com Deus e com o povo, o agora Papa Pelágio, começou a receber ajuda do exterior.

Foi um papado muito conturbado, mas, no final, foi exaltado pelos romanos com o título de “pai dos pobres e de seu país”. O Papa Pelágio está sepultado na Basílica de São Pedro.