Caio foi eleito Papa em 17 de dezembro de 283 e governou a Igreja por treze anos durante um período de trégua nas perseguições aos cristãos. Durante seu pontificado, houve maior liberdade para construir novas igrejas e ampliar os cemitérios cristãos. Ele contou com a ajuda de seu irmão padre, Gabino, e de sua sobrinha Suzana, que também era consagrada a Cristo.

Antes de se tornar Papa, Caio e seu irmão transformaram sua casa em uma igreja, onde atendiam os necessitados, pecadores, pobres e doentes. Celebravam missas, distribuíam a Eucaristia e administravam os sacramentos do batismo e do matrimônio. Nessa época, a Igreja não tinha propriedades reconhecidas pelo Império.

O maior desafio enfrentado por Caio foi a multiplicação de heresias no clero, causando confusão entre os fiéis. Ele combateu a heresia de "Mitra", de origem maniqueísta asiática, que contradizia os ensinamentos cristãos. Ele baniu essas heresias e buscou promover a harmonia entre os cristãos.

De acordo com antigos escritos da Igreja, mesmo sendo parente do imperador, Caio se recusou a ajudar Diocleciano, que pretendia casar-se com sua sobrinha. Isso teria enfurecido o imperador e levado ao decreto severo que ordenou a matança dos cristãos, começando pelos três parentes.

Caio foi martirizado e decapitado em 22 de abril de 296. A Igreja reconheceu sua santidade e martírio, especialmente porque as perseguições só terminaram completamente no ano 303, durante o reinado de Diocleciano.

Suas relíquias foram inicialmente depositadas no cemitério de São Calisto e, posteriormente, em 631, foram transladadas para a igreja construída no local de sua antiga casa, em Roma. A Igreja o venera com um culto litúrgico celebrado no dia de sua morte.