Sinibaldo Fieschi nasceu por volta de 1185, em Gênova ou na vizinha Manarola, pertencente à influente família dos condes de Lavagna. Formou-se em Direito Canônico nas renomadas escolas de Parma e Bolonia, chegando a lecionar nesta última cidade, o que lhe deu sólida formação jurídica, decisiva para sua atuação posterior. Sua ascensão eclesiástica foi constante: cônego em Parma, auditor da Cúria Romana, cardeal-presbítero de São Lourenço in Lucina (1227), vice-chanceler de Roma (1228) e, em 1235, bispo de Albenga e legado pontifício no norte da Itália.

Após quase dois anos de sé vacante, decorrentes da morte de Celestino IV e da pressão exercida pelo imperador Frederico II sobre os cardeais, Sinibaldo Fieschi foi eleito papa em 25 de junho de 1243, adotando o nome de Inocêncio IV. Ainda que inicialmente buscasse uma aproximação com o imperador — de quem, curiosamente, era próximo antes de se tornar papa —, as negociações fracassaram, e o conflito entre o papado e o Império se agravou. Temendo pela própria segurança em meio ao domínio militar imperial sobre os arredores de Roma, Inocêncio IV fugiu disfarçado da cidade de Sutri em 1244, embarcando rumo a Gênova e, posteriormente, refugiando-se em Lyon, na França, onde permaneceu por seis anos.

Em Lyon, convocou o Primeiro Concílio de Lyon (1245), no qual apresentou formalmente as acusações contra Frederico II e o depôs solenemente do trono imperial, em um dos atos mais contundentes de afirmação da supremacia papal sobre o poder temporal na Idade Média. O concílio também tratou de questões como o apoio aos Estados latinos na Terra Santa e a ameaça representada pela expansão mongol na Europa Oriental — daí o envio de missões franciscanas e dominicanas, como a famosa embaixada de João de Piano Carpini à corte do Grão-Cã.

Após a morte de Frederico II em 1250, Inocêncio IV retornou à Itália e prosseguiu a luta contra os descendentes Hohenstaufen, buscando recuperar o Reino da Sicília para a Santa Sé. Seu pontificado também é lembrado pelo desenvolvimento do direito canônico — foi um dos maiores canonistas de seu tempo, autor de comentários influentes sobre as Decretais — e por medidas processuais controversas, como a formalização do uso da tortura em processos inquisitoriais contra a heresia, através da bula ""Ad extirpanda"" (1252), decisão que historiadores da Igreja hoje analisam com espírito crítico, reconhecendo-a como reflexo de práticas jurídicas da época e não como modelo a ser celebrado.

Morreu em Nápoles, em 7 de dezembro de 1254, exausto pelas intermináveis disputas com o Império, deixando um papado marcado pela afirmação da autoridade jurídica e política do papado, mas também pelos custos humanos e espirituais dessa longa contenda.