Pedro Julião Rebolo, mais conhecido pelo nome acadêmico de Pedro Hispano, nasceu em Lisboa, no Reino de Portugal, em data incerta situada entre 1205 e 1220 (as fontes mais aceitas indicam por volta de 1210-1215). É até hoje o único papa de origem portuguesa reconhecido pela tradição histórica majoritária. Filho de um médico chamado Julião Rebolo, seguiu desde cedo uma sólida formação intelectual, estudando na escola episcopal da Sé de Lisboa e, posteriormente, na Universidade de Paris, onde se dedicou à medicina, à filosofia, à teologia e à lógica — tendo sido, segundo alguns relatos, colega de figuras da estatura de Tomás de Aquino e Boaventura.

Como Pedro Hispano, tornou-se um dos intelectuais mais respeitados de sua geração, autor das ""Summulae Logicales"", um manual de lógica composto por doze tratados que se tornou texto de referência no ensino universitário europeu desde o século XIV até o início do século XVI — um dos legados intelectuais mais duradouros já produzidos por um papa. Sua carreira eclesiástica em Portugal incluiu os cargos de mestre-escola e deão da Sé de Lisboa, prior do mosteiro de Guimarães e, em 1273, arcebispo de Braga, nomeado pelo papa Gregório X. No ano seguinte, participou do XIV Concílio Ecumênico (Segundo Concílio de Lyon), ocasião em que foi elevado a cardeal-bispo de Túsculo (Frascati) — tendo, inclusive, atuado como médico pessoal do próprio papa Gregório X, dada sua formação médica.

Após a morte do efêmero papa Adriano V, em agosto de 1276, o conclave reunido em Viterbo, em meio a alguma agitação, elegeu Pedro Julião por unanimidade em 8 de setembro de 1276. Sua escolha foi vista como surpreendente, pois não pertencia às tradicionais famílias nobres romanas, itálicas ou francesas que costumavam fornecer os papas da época — o que, paradoxalmente, pode ter facilitado sua eleição como solução de compromisso entre as facções cardinalícias. Adotou o nome de João XXI (a numeração ""XXI"", e não ""XX"", decorre de um erro histórico de contagem relacionado a um antipapa do século X). Foi coroado em Viterbo em 20 de setembro de 1276.

Seu pontificado, embora curto — durou pouco mais de oito meses —, foi dedicado à promoção da paz entre os reinos cristãos ibéricos, buscando conciliar conflitos entre Portugal, Castela e Aragão, e ao esforço de reconciliação entre as Igrejas romana e ortodoxa grega. Uma de suas primeiras medidas de governo foi revisar as rígidas regras de conclave estabelecidas por Gregório X. Como erudito que era, mandou construir um anexo ao palácio papal em Viterbo, reservado para seus estudos pessoais, ao qual se retirava com frequência em busca de sossego. Foi justamente nesse gabinete que, em 14 de maio de 1277, o teto desabou enquanto trabalhava sozinho em seu interior. Gravemente ferido, faleceu poucos dias depois, em 20 de maio de 1277, encerrando de forma trágica e inesperada o pontificado de um dos papas mais eruditos da Idade Média.