Oddone Colonna nasceu em Genazzano, perto de Roma, em 1368 (ou 1369), filho de Agapito Colonna, senhor de Genazzano e outras localidades, e de Caterina Conti — pertencendo, portanto, a duas das mais tradicionais e poderosas famílias nobres romanas. Seguiu carreira eclesiástica desde jovem, tornando-se protonotário apostólico e sendo elevado a cardeal com o título de São Jorge in Velabro em 1405. Participou ativamente do Concílio de Pisa (1409), uma das tentativas anteriores de resolver o já então prolongado Grande Cisma do Ocidente — crise que dividia a cristandade latina desde 1378, com múltiplos papas e antipapas reivindicando simultaneamente legitimidade a partir de Roma e de Avinhão.

O contexto histórico que precede sua eleição é decisivo para compreender seu pontificado: após a morte do papa Gregório XI, em 1378, que havia retornado a Santa Sé de Avinhão para Roma, uma eleição papal conturbada resultou em Urbano VI, mas cardeais descontentes elegeram, meses depois, um segundo papa rival — dando início ao Cisma. Décadas de dupla (e depois tripla) obediência papal seguiram-se, com sucessivas tentativas fracassadas de solução, incluindo o próprio Concílio de Pisa, que paradoxalmente piorou a crise ao acrescentar um terceiro papa rival. Somente o Concílio de Constança (1414-1418), convocado com apoio decisivo do imperador Segismundo do Sacro Império, conseguiu depor formalmente os papas rivais João XXIII e Bento XIII, e receber a renúncia voluntária de Gregório XII.

Livre finalmente o caminho para uma eleição unificadora, o Concílio de Constança elegeu Oddone Colonna em 11 de novembro de 1417, encerrando definitivamente os quarenta anos do Grande Cisma do Ocidente e restaurando a unidade da Igreja latina sob um único pontífice reconhecido pela quase totalidade da cristandade.

Deixou Constança ao final do concílio, passando por Mântua e Florença antes de finalmente se estabelecer em Roma, em 1420 — cidade que encontrou em estado de profunda decadência física após décadas de ausência papal. Dedicou-se então a uma extensa obra de reconstrução urbana e moral: restaurou igrejas, palácios, pontes e ruas, impôs disciplina ao clero, determinando o uso obrigatório do traje talar, e celebrou o Jubileu de 1423, ocasião em que se abriu, pela primeira vez, a Porta Santa na Basílica de São João de Latrão. Foi também protetor das artes em um momento em que despontava o Renascimento italiano.

Cinco anos após o fim do Concílio de Constança, viu-se obrigado, por compromisso conciliar, a convocar novo concílio em Pávia — que teve pouca atividade devido a uma epidemia — e, posteriormente, outro em Basileia, ao qual não pôde comparecer por ter falecido de apoplexia logo após convocá-lo, em Roma, em 20 de fevereiro de 1431. Embora acusado por alguns contemporâneos de favorecer excessivamente parentes em seus projetos de reconstrução, muitos historiadores hoje avaliam que tal apoio familiar foi antes instrumento pragmático de governo do que nepotismo propriamente dito, dado o sucesso de sua obra restauradora.