Guy Foulques (também grafado Gui Foucois ou Guido Le Gros) nasceu por volta de 1190-1200, em Saint-Gilles, no sul da França, em família burguesa abastada. Diferente da maioria dos papas de sua época, teve uma vida secular plena antes de ingressar na vida eclesiástica: foi soldado na juventude, lutou contra os mouros, formou-se em Direito Civil e tornou-se advogado e jurista de renome, chegando a ser conselheiro de confiança do rei Luís IX da França (São Luís). Casou-se e teve filhas; somente após a morte da esposa, por volta de 1250, decidiu ingressar na vida religiosa, entrando em um mosteiro cartuxo antes de ser ordenado sacerdote em 1255.

Sua ascensão eclesiástica foi rápida devido à sua reconhecida competência jurídica e diplomática: bispo de Le Puy em 1257, arcebispo de Narbona em 1259 e cardeal-bispo de Sabina em 1261, nomeado pelo papa Urbano IV. Como legado pontifício, foi enviado à Inglaterra para mediar o conflito entre o rei Henrique III e os barões ingleses. Encontrava-se justamente nessa missão diplomática quando Urbano IV faleceu, em outubro de 1264. Reunido o conclave em Perúgia, os cardeais debateram por quatro meses se deveriam prosseguir a guerra contra a dinastia Hohenstaufen chamando Carlos de Anjou à Sicília, ou buscar outra solução. Ao final, elegeram por unanimidade, e à revelia (in absentia), o cardeal-bispo de Sabina, que assumiu o nome de Clemente IV, sendo consagrado em 15 de fevereiro de 1265.

Seu pontificado, de menos de quatro anos, foi quase inteiramente absorvido pela chamada ""questão napolitana"". Clemente IV manteve e efetivou a oferta da coroa do Reino das Duas Sicílias a Carlos de Anjou, que assim se tornou rei em 1266. Com apoio papal, Carlos derrotou e matou Manfredo na Batalha de Benevento (1266) e, dois anos depois, capturou e executou o jovem Conradino, último herdeiro legítimo dos Hohenstaufen, então com apenas dezesseis anos — episódio que extinguiu definitivamente essa dinastia e que, embora tenha consolidado o poder papal e angevino na Itália meridional, é hoje lembrado por muitos historiadores como um ato de dureza excessiva contra um adolescente.

Clemente IV também convocou Tomás de Aquino a Roma, em 1265, para atuar como teólogo pontifício e mestre dos dominicanos, reafirmou restrições ao Talmud e determinou a revisão de livros judaicos em Aragão, e trocou correspondência diplomática com o Ilcanato Mongol, buscando uma aliança contra os muçulmanos. Canonizou Santa Edwiges da Polônia em 1268. Era reconhecido por seus contemporâneos por sua vida ascética, sua piedade pessoal e, de modo notável para a época, sua firme recusa ao nepotismo — negou-se a promover parentes a cargos eclesiásticos de destaque, indicando o desejo de preservar a independência espiritual do papado. Faleceu em Viterbo, em 29 de novembro de 1268, dando início a um dos mais longos períodos de sé vacante da história da Igreja, que se estenderia por quase três anos até a eleição de seu sucessor, Gregório X.