Eleito por unanimidade assim como seu predecessor, Estevão II, o Papa Estevão III, ou II em algumas contagens que não consideram o Papa Estevão II que reinou por apenas quatro dias, precisou lidar com os lombardos que após a conquista de Ravena, planejavam atacar Roma.

Após tentar trégua oferecendo dinheiro ao rei dos lombardos, Estevão decidiu ir pessoalmente pedir ajuda a Pepino, comandante franco. Pepino, atravessou a italia e derrotou o exército dos lombardos.

O lombardos não eram confiáveis e em 756, sitiaram Roma, novamente Estevão pediu ajuda a Pepino e este atendeu. Após isto, Pepino fez uma doação ao Papa, que garantia não apenas Roma, mas Úmbria, Marcas, Pentápole e Ravena. Os Papas então, seriam os governantes espirituais destes locais. Tão logo isto ocorreu, Sérgio, arcebispo de Ravena, rebelou-se e foi levado a Roma, onde morou até que Estevão morresse.

Estevão III mediou, após a morte de Astolfo, rei dos lombardos, a reinvindicação do trono tanto por Desidério como por Ratchis (que se tornara monge no Monte Cassino). Os lombardos estavam divididos e recorreram ao papa, que lembrou a Ratchis, que ele havia feito um voto para a vida inteira ao se tornar monge. Sendo assim, Desidério assumiu o trono. Em gratidão, devolveu várias cidades que antes haviam sido tomadas.

Estevão III fez muito pelos pobres romanos, construindo hospitais, por exemplo. A gratidão do povo se tornou evidente quanto um grande número destes compareceram ao funeral na Basílica de São Pedro.