Cencio Savelli nasceu em Roma, em data incerta situada por volta de 1150, filho de Aimerico, de família romana modesta. Sua formação e educação foram confiadas ao mosteiro de Latrão, onde se tornou cônego do capítulo da Basílica Patriarcal de Santa Maria Maior, e posteriormente cardeal-diácono de Santa Luzia, sob o pontificado de Celestino III. Destacou-se como hábil administrador da Cúria Romana, tendo compilado o célebre "Liber Censuum", registro sistemático das receitas e propriedades da Santa Sé, e serviu como camerlengo pontifício — cargo que lhe deu profundo conhecimento das finanças eclesiásticas.

Após a morte de Inocêncio III, em julho de 1216, dezenove cardeais reuniram-se em Perúgia para eleger seu sucessor. A instabilidade política na Itália, o temor de invasões e a apreensão de um possível cisma levaram os eleitores a optar por um processo de compromisso, delegando a escolha aos cardeais Ugolino de Óstia (futuro papa Gregório IX) e Guido de Preneste. A escolha recaiu sobre Cencio Savelli, que aceitou o encargo com relutância e adotou o nome de Honório III. Foi consagrado em Perúgia em 24 de julho, coroado em Roma em 31 de agosto e tomou posse do Palácio de Latrão em 3 de setembro daquele ano. Sua eleição foi recebida com grande entusiasmo pelo povo romano, já que era ele próprio um romano de nascença, e sua conhecida bondade pessoal rapidamente conquistou a simpatia geral — contraste notável com o temperamento mais rigoroso e assertivo de seu antecessor.

Já bastante idoso e de temperamento sereno, pacífico e conciliador, mas com menos vigor político do que Inocêncio III, Honório III conduziu um pontificado de intensa atividade prática, ainda que sem a mesma envergadura de afirmação temporal. Cuidou com especial atenção do aspecto disciplinar e jurídico das eleições papais e episcopais, fixando regras e cerimoniais que buscavam maior ordem institucional. Seu legado mais duradouro e significativo foi o decisivo favorecimento às novas ordens mendicantes: aprovou definitivamente, através de bula de 29 de novembro de 1223, a Regra dos Frades Menores de São Francisco de Assis — documento fundacional ainda hoje em vigor na Ordem Franciscana —, e também confirmou formalmente a regra dos Frades Pregadores, fundados por São Domingos de Gusmão, além de aprovar a Ordem Carmelita em 1226 e permitir que os frades mendicantes lecionassem nas prestigiosas universidades francesas.

No plano político, coroou Frederico II como imperador do Sacro Império em 1220, obtendo dele a promessa — jamais efetivamente cumprida durante seu próprio pontificado — de partir em cruzada à Terra Santa; a postergação sucessiva dessa promessa geraria, anos depois, sérios atritos entre Frederico II e o sucessor de Honório III, Gregório IX. Canonizou diversos santos, notavelmente vários de origem inglesa e irlandesa, incluindo Hugo de Lincoln e Guilherme de York.

Faleceu em Roma, em 18 de março de 1227, tendo conduzido, apesar de sua idade avançada, um pontificado de notável e extenuante atividade em favor da consolidação institucional e espiritual da Igreja.