Giulio de' Medici nasceu em Florença, em 26 de maio de 1478, poucos meses após o assassinato de seu pai, Giuliano de' Medici, morto durante a Conjuração dos Pazzi contra a família Médici. Criado sob a proteção de seu tio, Lourenço, o Magnífico, teve sua trajetória eclesiástica intimamente ligada à de seu primo Giovanni de' Medici, que se tornaria o papa Leão X. Com a ascensão deste ao papado, em 1513, Giulio foi nomeado arcebispo de Florença e cardeal, e desempenhou papel central como uma espécie de secretário de Estado de fato, sendo um dos principais conselheiros políticos de seu primo ao longo de todo aquele pontificado.

Após o breve papado de Adriano VI, Giulio de' Medici foi eleito papa em 19 de novembro de 1523, adotando o nome de Clemente VII. Assumiu o trono pontifício em um dos momentos mais turbulentos da história europeia, marcado pela rivalidade entre o imperador Carlos V e o rei Francisco I da França pelo controle da Itália, e pelo avanço acelerado da Reforma Protestante iniciada por Lutero. Temendo o crescente poderio imperial, Clemente VII optou por se aliar à França, integrando em 1526 a Liga Santa de Cognac.

Essa escolha política teve consequências desastrosas: em maio de 1527, tropas imperiais amotinadas e sem pagamento invadiram e saquearam Roma de forma brutal, num episódio conhecido como o "Saque de Roma", uma das tragédias mais marcantes já vividas pela cidade eterna. O próprio papa foi obrigado a se refugiar e permanecer confinado no Castelo de Santo Ângelo por meses, sendo libertado apenas mediante duras concessões ao imperador, incluindo a renúncia a diversas cidades dos Estados Pontifícios. A reconciliação com Carlos V culminaria, em 1530, na coroação imperial realizada pelo próprio Clemente VII em Bolonia — a última coroação de um imperador do Sacro Império realizada por um papa na história.

Seu pontificado também foi marcado por uma das decisões de maior repercussão histórica para o cristianismo ocidental: sua recusa em anular o casamento do rei Henrique VIII da Inglaterra com Catarina de Aragão levou Henrique a romper definitivamente com Roma e fundar a Igreja Anglicana, cisma que Clemente VII buscou combater excomungando o monarca inglês em 1533, sem, contudo, conseguir reverter a separação. Apesar das turbulências políticas e religiosas de seu governo, patrocinou Michelangelo — de quem encomendou o afresco do Juízo Final na Capela Sistina, concluído já sob seu sucessor — e Rafael. Um de seus últimos atos como papa foi celebrar o casamento de sua sobrinha-neta, Catarina de Médici, com o futuro rei Henrique II da França, união que teria papel relevante na história francesa das décadas seguintes. Faleceu em Roma, em 25 de setembro de 1534, deixando um pontificado hoje amplamente reconhecido como um dos mais atribulados da história renascentista.