Antonio Pignatelli nasceu em Spinazzola, perto de Nápoles, em 13 de março de 1615, quarto dos cinco filhos de Francesco Pignatelli e Porzia Carafa, pertencente a uma das mais aristocráticas famílias do Reino de Nápoles, que já havia dado à coroa espanhola diversos vice-reis e ministros. Educado pelos jesuítas, doutorou-se em Direito Civil e Canônico pelo Colégio Romano e, aos vinte anos, tornou-se oficial da corte do papa Urbano VIII. Ao longo de décadas, ocupou diversos cargos administrativos e diplomáticos de relevo: governador de Viterbo, vice-legado de Urbino, inquisidor em Malta, e núncio apostólico sucessivamente na Toscana, na Polônia — onde regularizou assuntos eclesiásticos conturbados e promoveu a união dos armênios com Roma — e em Viena. Foi nomeado cardeal-presbítero de São Pancrácio em 1681 pelo papa Inocêncio XI, tornando-se bispo de Faenza no ano seguinte e, em 1687, arcebispo de Nápoles.

Após a morte do papa Alexandre VIII, o conclave reunido em Roma em fevereiro de 1691 revelou-se um verdadeiro impasse entre as facções francesa e habsburgo-espanhola do Colégio Cardinalício — nenhuma das duas conseguindo impor seu candidato preferido, em meio a um episódio que incluiu até mesmo um incêndio que interrompeu momentaneamente as deliberações. Como solução de compromisso, os cardeais elegeram Pignatelli em 12 de julho de 1691, já com setenta e seis anos de idade, adotando o nome de Inocêncio XII em homenagem a Inocêncio XI, cuja política de combate ao nepotismo pretendia continuar e aprofundar.

Seu pontificado é lembrado, sobretudo, por essa determinação: já em suas primeiras declarações públicas, manifestou clara oposição ao nepotismo que havia corroído as finanças e a integridade administrativa de papados anteriores. Em junho de 1692, após consultar príncipes e teólogos, promulgou a histórica bula "Romanum Decet Pontificem", assinada e jurada por todos os cardeais, proibindo terminantemente que qualquer papa concedesse terras, cargos ou rendas a parentes, e limitando os benefícios eclesiásticos de familiares — mesmo os do próprio pontífice — a um teto de doze mil escudos anuais. Foi rigorosamente fiel a esse compromisso: nenhum membro da família Pignatelli ingressou no Vaticano durante seu governo, e chegou a negar o barrete cardinalício ao próprio arcebispo de Taranto, seu primo, apenas por causa desse parentesco — gesto notável de coerência num contexto em que o favorecimento familiar era prática corriqueira havia séculos.

Além dessa reforma estrutural, Inocêncio XII dedicou-se a obras de caridade e assistência social, instituindo asilos para pobres e reduzindo a mendicância nas ruas de Roma, e transformou o Palácio de Latrão em sede administrativa e judicial do governo pontifício. Apoiou intensamente atividades missionárias no Canadá, na Pérsia e na Abissínia, e ofereceu-se como mediador na questão da sucessão espanhola, quando o rei Carlos II, sem herdeiros, buscou orientação junto ao papado. Deu início ao Ano Santo de 1700, mas faleceu em Roma, em 27 de setembro daquele ano, antes de vê-lo concluído. É lembrado também por uma curiosidade histórica: foi o último papa a usar barba, costume que remontava a Clemente VII e que, após sua morte, não voltaria a ser adotado pelos pontífices seguintes.