Zacarias era grego, natural de Santa Severina, na região da Calábria e era famoso por ser muito inteligente e instruído. Foi ele quem traduziu "Diálogos" de São Gregório para o grego.

O principal tema com que teve que lidar durante seu pontificado foram os lombardos. Zacarias persuadiu pessoalmente os lombardos a desistirem e fez com que assinassem uma trégua de 40 anos, em 742, que incluía a devolução das terras tomadas.

Zacarias lidou também com os bizantinos. Leão faleceu em 740 quando seu filho, Contantino V, que era chamado pelos súditos de "Copronymos", que significa "o excremento", o que já diz muito sobre como ele cuidava do povo.

O cunhado do novo imperador, invalidou a legislação iconoclasta de Leão. Porém, Constantino retomou Constantinopla e retomou a perseguição de seu pai, destruindo e profanando templos e ícones.

Zacarias manteve a posição e São Gregório III, lealdade política e oposição religiosa. Escreveu diversas vezes ao "Copronymos" para falar de seus erros, mas em vão.

Com os francos, Zacarias foi muito bem-sucedido. Com a aprovação do Papa e o auxílio do novo chefe do palácio, a Igreja franca foi reorganizada. Com sua independência reestabelecida, o catolicismo franco foi animado novamente.

Zacarias interveio e resolveu ainda, duas disputas que surgiram entre São Bonifácio e o bispo irlandês de Salzburg, São Virgílio. Essa disputa se dava a uma forma imperfeita de batismo, que São Bonifácio aceitava e São Virgílio recusava. O Papa decidiu a favor de São Virgílio

Depois, além de acreditar que o mundo era redondo e que existiam outros continentes do outro lado (o que Bonifácio aceitava) também alegou que existiria um Sol e uma Lua no interior da terra, o que São Bonifácio condenou. Nesta ocasião, o Papa decidiu a favor de São Bonifácio e ambos acataram a decisão.

O Papa São Zacarias foi sepultado na Basílica de São Pedro.