Durante o pontificado do Papa Estêvão, Dionísio aparece como presbítero da Igreja e participa da controvérsia sobre a validade do batismo herético. O Bispo Dionísio de Alexandria escreveu-lhe uma carta sobre o batismo, na qual ele é descrito como um homem excelente e erudito. Posteriormente, durante o pontificado do Papa Sisto II, o mesmo Bispo de Alexandria escreveu uma carta a Dionísio sobre Luciano, cuja identidade é desconhecida.

Após o martírio de Sisto II em 6 de agosto de 258, a Sé Romana ficou vaga por quase um ano devido à violência da perseguição, tornando impossível eleger um novo líder. Somente quando a perseguição começou a diminuir, Dionísio foi elevado, em 22 de julho de 259, ao cargo de Bispo de Roma. Poucos meses depois, o Imperador Galieno emitiu seu édito de tolerância, pondo fim à perseguição e garantindo uma existência legal à Igreja. Assim, a Igreja Romana recuperou seus edifícios de culto, seus cemitérios e outras propriedades, e Dionísio pôde restaurar a ordem administrativa.

Por volta de 260, o Bispo Dionísio de Alexandria contra o sabelianismo, na qual ele se expressou de forma imprecisa em relação ao Logos e sua relação com Deus Pai. Isso levou a uma acusação contra ele. O Papa emitiu uma importante carta doutrinal na qual condenou novamente a doutrina errônea de Sabélio e rejeitou as opiniões falsas que separavam a Monarquia Divina em três hipóstases completamente distintas ou representavam o Filho de Deus como um ser criado, enquanto as Sagradas Escrituras O declaram como sendo gerado. Juntamente com esta epístola, o Papa Dionísio enviou uma carta separada ao Bispo de Alexandria, na qual pedia que ele explicasse suas opiniões. Dionísio de Alexandria o fez em sua "Apologia".

Dionísio também estendeu seu cuidado aos fiéis de terras distantes. Quando os cristãos da Capadócia estavam em grande aflição devido às incursões dos godos, o Papa enviou uma carta consoladora à Igreja de Cesareia e enviou uma grande soma de dinheiro por mensageiros para resgatar cristãos escravizados. O grande sínodo de Antioquia, que depôs Paulo de Samósata, enviou uma carta circular ao Papa Dionísio e ao Bispo Maximus de Alexandria sobre seus procedimentos.