Guillaume de Grimoard nasceu na França, por volta de 1310, filho mais velho de Guillaume II de Grimoard, senhor de Grizac, e de Amphélise de Sabran. Iniciou estudos de Direito Canônico em Montpellier, em 1322, e prosseguiu com Direito Civil em Toulouse. Ao concluir sua formação acadêmica em 1335, ingressou na Ordem Beneditina, realizando o noviciado no mosteiro de Chirac. Destacou-se como professor de Direito em Avinhão e Montpellier, e ocupou sucessivos cargos de liderança dentro de sua ordem, tornando-se abade de Saint-Germain, em Auxerre (1352), e de Saint-Victor, em Marselha (1361). Sua reconhecida habilidade diplomática levou os papas então residentes em Avinhão a empregá-lo repetidamente como núncio em missões delicadas — destacando-se sua intervenção, em 1352, na resolução do conflito entre a Santa Sé e Giovanni Visconti, arcebispo de Milão, que ameaçava a soberania papal sobre Bolonha.

Encontrava-se como núncio em Nápoles quando recebeu a notícia de que fora eleito papa, sucedendo Inocêncio VI, no conclave realizado em Avinhão em 28 de setembro de 1362 — eleição peculiar, já que Grimoard, sequer bispo ou cardeal até então, precisou ser consagrado bispo e coroado papa no mesmo dia. Escolheu o nome de Urbano, explicando que todos os papas anteriores que o haviam adotado haviam sido reconhecidos como santos — precedente que ele próprio viria a confirmar séculos depois, ao ser beatificado. Tornou-se, assim, o sexto papa do período conhecido como Cativeiro de Avinhão, e o único pontífice avinhonense a alcançar as honras dos altares.

Mesmo como papa, Urbano V manteve rigorosamente a simplicidade da regra beneditina, vivendo de forma modesta e austera — conduta que frequentemente o colocava em atrito com colaboradores eclesiásticos habituados a estilos de vida mais luxuosos. Recusou-se terminantemente a conceder cargos ou benefícios financeiros a parentes próprios, chegando a determinar que seu próprio pai devolvesse uma pensão que lhe fora concedida pela coroa francesa — gesto notável de integridade pessoal em um período no qual o nepotismo era prática corriqueira entre a hierarquia eclesiástica. Dedicou-se com afinco à reforma disciplinar do clero, começando por sua própria corte, e promoveu vigorosamente o desenvolvimento educacional, apoiando universidades já estabelecidas, como Oxford, e patrocinando a fundação de novas instituições, como as universidades de Cracóvia e Viena.

O feito mais significativo e simbolicamente carregado de seu pontificado foi sua decisão, em 1367, de restabelecer temporariamente a residência papal em Roma — desafiando a resistência do rei francês e de boa parte dos próprios cardeais franceses —, tornando-se o primeiro papa a pisar na Cidade Eterna em mais de meio século. Ao contemplar o estado de profunda decadência em que Roma se encontrava após décadas de ausência papal, chorou, segundo relatos da época, e dedicou-se imediatamente à restauração das grandes basílicas — Latrão, São Pedro e São Paulo Fora dos Muros —, quase em ruínas. Recebeu em Roma, em 1369, o imperador bizantino João V Paleólogo, que se submeteu formalmente à supremacia romana, embora a persistente oposição do clero e do povo bizantino tenha impedido, na prática, a efetiva reunificação entre as Igrejas grega e latina. Diante da renovada instabilidade política na Itália e da pressão de seus colaboradores franceses, e já gravemente enfermo, Urbano V retornou a Avinhão em 1370 — decisão que, segundo tradição, Santa Brígida da Suécia teria advertido que lhe custaria a vida caso deixasse Roma.

Faleceu em Avinhão, em 19 de dezembro de 1370, poucos dias após seu retorno, sendo beatificado pelo papa Pio IX em 1870.