O Papa São Sisto III, era romano e era uma pessoa muito crédula.

Por vezes, pediu que Nestório abandonasse sua heresia, mas sempre de forma suave, o que vez com que muitas pessoas pensassem que ele aceitava esta heresia, o que não era verdade.

Quando Basso, que era um romano de família nobre, começou a caluniar o Papa Sisto III, este foi condenado em um sínodo de bispos e teve usa prisão decretada pelo imperador. Sisto visitou Basso na prisão, deu-lhe a extrema unção e o enterrou com suas próprias mãos.

Uma característica de São Sisto III, era o prazer em construir. Foi durante o papado dele que a basílica de Santa Maria Maggiore foi restaurada, em comemoração pelo concílio de Éfeso. Também reformou o batistério de São João de Latrão, o qual permanece até hoje praticamente inalterado. Construiu também, as igrejas de Santa Sabina e San Lorenzo Extramuros.

O Papa São Sisto III está enterrado no cemitério de Santa Siríaca.