Benedetto Gaetani (ou Caetani) nasceu em Anagni, por volta de 1230, filho mais novo de uma pequena mas influente família nobre de origem lombarda, os Caetani, que já havia dado à Igreja o papa Gelásio II. Ainda adolescente, tornou-se cônego da catedral de Anagni, e em 1252, quando seu tio Pietro Gaetani se tornou bispo de Todi, na Úmbria, iniciou ali seus estudos de Direito — experiência que descreveria mais tarde com afeto como determinante para sua formação. Ao longo das décadas seguintes, construiu sólida carreira na Cúria Romana como jurista e diplomata talentoso, atuando em missões na França e na Inglaterra, e foi elevado a cardeal em 1281.

Foi justamente Benedetto Gaetani quem, segundo boa parte dos historiadores contemporâneos, desempenhou papel relevante — embora provavelmente mais como conselheiro jurídico do que como instigador direto — na decisão do papa Celestino V de renunciar ao pontificado em dezembro de 1294, orientando-o sobre a legalidade canônica de tal ato. Dez dias após a renúncia, reunido o conclave no Castel Nuovo, em Nápoles, Gaetani foi eleito papa por maioria de votos em 24 de dezembro de 1294, adotando o nome de Bonifácio VIII. Uma de suas primeiras medidas de governo foi determinar a custódia de seu antecessor no castelo de Fumone, cautela que muitos analisam hoje como motivada pelo temor de que Celestino se tornasse instrumento involuntário de facções opositoras.

Seu pontificado é lembrado, sobretudo, pelo grave conflito com o rei Filipe IV, o Belo, da França, em torno da tributação do clero e da extensão da autoridade papal sobre os poderes temporais europeus. Diante da tentativa francesa de tributar o clero sem autorização papal, Bonifácio VIII reagiu com a bula "Clericis Laicos" (1296); anos depois, em dezembro de 1301, após a prisão pelo rei de um bispo aliado ao papa, enviou a Filipe a contundente bula "Ausculta Fili" (""Ouve, meu Filho""), reafirmando a supremacia espiritual papal. O ponto culminante dessa afirmação doutrinária veio em 18 de novembro de 1302, com a promulgação da bula "Unam Sanctam", um dos documentos mais categóricos já emitidos por um papa sobre a superioridade do poder espiritual sobre o temporal — texto que, apesar de sua importância doutrinária posterior, teve repercussão prática limitada na época e não foi aceito pela coroa francesa.

O desfecho desse embate foi um dos episódios mais dramáticos e simbólicos da história papal medieval: em setembro de 1303, Filipe IV enviou seu conselheiro Guilherme de Nogaret à Itália, que se aliou ao senador romano Sciarra Colonna, inimigo pessoal do papa, à frente de uma tropa armada. Na noite de 7 para 8 de setembro, invadiram a residência papal em Anagni e mantiveram Bonifácio VIII detido por alguns dias, em episódio que ficou conhecido como o "Atentado de Anagni" ou "Bofetada de Anagni" — segundo relatos da época, o próprio papa teria sido fisicamente agredido por Sciarra Colonna, embora hoje muitos historiadores considerem que se tratou sobretudo de uma humilhação simbólica e moral. Diante das ameaças, o idoso pontífice teria respondido com célebre determinação: "Eis a minha cabeça, eis a minha tiara: morrerei, é certo, mas morrerei papa". A população local, fiel ao papa, acabou por libertá-lo, mas o golpe simbólico já estava desferido, marcando o declínio irreversível da autoridade temporal universal que o papado medieval outrora exercera sobre os monarcas europeus.

Profundamente abalado pelo episódio, Bonifácio VIII faleceu em Roma, poucas semanas depois, em 11 de outubro de 1303. Dante Alighieri, embora adversário de sua política, retratou o episódio de Anagni em sua "Divina Comédia" como afronta à própria figura de Cristo.