João nasceu em Iadera (atual Zadar), na província romana da Dalmácia, correspondente à atual Croácia, por volta do ano 600, filho do jurista (escolástico) Venâncio, que o enviou a Roma para completar seus estudos — trajetória que o levaria a se tornar um dos poucos papas da história oriundos do leste europeu. Optando pela carreira eclesiástica em vez de seguir os passos jurídicos de seu pai, ascendeu ao cargo de arquidiácono da Igreja Romana, importante função administrativa na Basílica de São João de Latrão, posição que ocupava no momento de sua eleição ao papado.

Após um período de vacância de cerca de quatro meses decorrente da morte do papa Severino, João foi eleito em 24 de dezembro de 640, adotando o nome de João IV. Sua consagração ocorreu com rapidez incomum após a eleição, o que levou historiadores a supor que, àquela altura, as eleições papais já dependiam de rápida confirmação por parte dos exarcas bizantinos residentes em Ravena, representantes do poder imperial na Itália. Ainda como papa eleito, e antes mesmo de sua consagração formal, João já demonstrava a determinação doutrinária que marcaria seu pontificado: junto com outros bispos, escreveu ao clero da Irlanda e da Escócia alertando sobre equívocos que cometiam quanto à data correta de celebração da Páscoa, e exortando-os a se manterem vigilantes contra a heresia pelagiana.

O eixo central de seu breve pontificado foi o vigoroso combate ao monotelismo, doutrina que sustentava a existência de uma única vontade em Cristo — divergindo da ortodoxia cristã, que afirma duas vontades correspondentes às suas duas naturezas, humana e divina. Em sínodo realizado logo no início de 641, João IV condenou formalmente essa heresia, rejeitando especialmente a "Ecthesis", documento monotelita promulgado em 638 pelo imperador bizantino Heráclio. Diante da reação do papa, o próprio Heráclio acabou por renegar publicamente aquele documento antes de morrer. João IV também se dirigiu por escrito ao filho de Heráclio, o imperador Constantino III, para esclarecer e defender a ortodoxia de seu predecessor Honório I, cujo nome havia sido incorretamente associado ao monotelismo — explicando que, ao mencionar "uma vontade" em Cristo, Honório pretendera apenas negar a existência de duas vontades contraditórias Nele, e não endossar a heresia monotelita propriamente dita.

Voltando sua atenção também para sua terra natal, então devastada por invasões de povos eslavos, João IV enviou o abade Martinho à Dalmácia e à Ístria, portando vultosas somas em dinheiro destinadas ao resgate de cristãos capturados como cativos pelos invasores. Como muitas igrejas dálmatas encontravam-se em ruínas e não podiam ser reconstruídas de imediato, determinou que as relíquias de importantes santos e mártires daquela região — entre eles Venâncio, Anastácio e Mauro — fossem trasladadas para Roma, onde ergueu um oratório em sua homenagem, ainda hoje existente, decorado com mosaicos que representam o próprio papa segurando um modelo daquele oratório em suas mãos.

Faleceu em Roma, em 12 de outubro de 642, sendo sucedido pelo papa Teodoro I.