Bartolomeo Prignano nasceu em Itri, no Reino de Nápoles. Iniciou sua carreira eclesiástica a serviço dos papas então residentes em Avinhão, onde desenvolveu reputação de homem moderado e competente administrador, sendo consagrado arcebispo de Acerenza (1364-1377) e posteriormente transferido, por ordem do papa Gregório XI, para a sé arquiepiscopal de Bari, na costa adriática.

O contexto de sua eleição é fundamental para compreender as consequências dramáticas de seu pontificado: após décadas de residência papal em Avinhão — período conhecido como "Cativeiro Babilônico" da Igreja —, o papa Gregório XI havia finalmente restabelecido a sede pontifícia em Roma, onde faleceu em 1378. O conclave subsequente, reunido em 7 de abril daquele ano com apenas dezesseis dos vinte e dois cardeais então existentes, ocorreu sob intensa pressão popular: multidões romanas cercavam o local de votação, gritando "queremos um romano" e "ao menos um italiano", temendo que a eleição de um cardeal francês resultasse no retorno definitivo do papado a Avinhão. Diante desse ambiente de forte coação, os cardeais escolheram Prignano — napolitano, súdito da rainha Joana I de Nápoles, e não cardeal, mas presente em Roma como arcebispo — que foi eleito em 8 de abril de 1378, adotando o nome de Urbano VI. Tornou-se, assim, o último papa da história a ser eleito sem já pertencer ao Colégio Cardinalício.

Uma vez entronizado, porém, Urbano VI revelou personalidade colérica, desconfiada e intempestiva, criticando duramente os próprios cardeais que o haviam elevado ao trono e recusando-se a considerar o retorno da sede papal a Avinhão, o que rapidamente lhe rendeu inimizades poderosas — especialmente entre os cardeais de origem francesa. Já em maio de 1378, os cardeais italianos, descontentes com sua conduta, retiraram-se para Anagni sob proteção da rainha Joana de Nápoles, e em 20 de setembro daquele mesmo ano, treze membros do Colégio Cardinalício reuniram-se em novo conclave na cidade de Fondi, declarando nula a eleição de Urbano VI e escolhendo Roberto de Genebra como papa rival, sob o nome de Clemente VII — que estabeleceu residência em Avinhão. Estava assim deflagrado o Grande Cisma do Ocidente, crise que dividiria a cristandade latina por quatro décadas, com reinos inteiros alinhando-se a um ou outro pontífice: Urbano VI contou com o apoio do Sacro Império, da Inglaterra, de Flandres e do norte da Itália, enquanto Clemente VII foi reconhecido pela França, por Nápoles e, mais tarde, por Castela, Aragão, Lorena e Escócia.

O restante do pontificado de Urbano VI foi consumido por essa disputa amarga e por conflitos armados diretos, sobretudo contra a rainha Joana I de Nápoles e seu marido Otto de Brunswick, e depois contra o sucessor desta, Carlos III de Durazzo. Faleceu em Roma, em 15 de outubro de 1389, sem jamais ter resolvido o cisma que sua conturbada eleição havia desencadeado — crise que só seria efetivamente superada, décadas depois, com a eleição de Martinho V no Concílio de Constança.