Michelangelo dei Conti nasceu em Poli, perto de Roma, em 13 de maio de 1655, filho de Carlo II, duque de Poli, e de Isabella Muti, descendente da família Farnese. Pertencia à antiga e ilustre família dos Conti, condes e duques de Segni, que já havia dado à Igreja papas de grande relevância histórica, como Inocêncio III, Gregório IX e Alexandre IV — vínculo que Michelangelo destacou incorporando o brasão familiar em seu próprio escudo pontifício. Após estudar no Colégio Romano, ingressou na Cúria sob a proteção do papa Alexandre VIII, e foi nomeado arcebispo titular de Tarso e núncio apostólico à Suíça em 1695, sendo transferido para o cargo de núncio em Portugal entre 1698 e 1706 — missão prolongada durante a qual, segundo relatos históricos, formou impressões desfavoráveis a respeito da atuação dos jesuítas, que mais tarde influenciariam sua conduta em relação à ordem. O papa Clemente XI o elevou a cardeal-presbítero em 1706, e posteriormente ocupou os arcebispados de Osimo e de Viterbo e Tuscânia.

Após a morte de Clemente XI, em 1721, seguiu-se um dos conclaves mais longos da história recente até então, com as deliberações se estendendo por mais de um mês e exigindo nada menos que setenta e cinco escrutínios até que se chegasse a um consenso. Dei Conti foi eleito em 8 de maio de 1721, recebendo cinquenta e quatro dos cinquenta e cinco votos possíveis — inclusive o seu próprio, que ele mesmo destinara a outro candidato, numa demonstração de modéstia. Adotou o nome de Inocêncio XIII, em homenagem a seu ilustre ancestral familiar Inocêncio III, tornando-se, até hoje, o mais recente papa a escolher o nome pontifício ""Inocêncio"". Sua eleição foi recebida com grande satisfação popular pelos romanos, já que fazia meio século que um natural de Roma não ascendia ao trono papal.

Já eleito com saúde debilitada, Inocêncio XIII orientou seu breve pontificado para a reforma e a frugalidade administrativa, buscando abolir gastos excessivos na Cúria. Emitiu decreto proibindo formalmente que seus sucessores concedessem terras, cargos ou rendas a parentes — medida que contrariava as expectativas de muitos cardeais que aspiravam, um dia, beneficiar suas próprias famílias caso alcançassem o papado. Ele próprio, contudo, elevou seu irmão ao cardinalato, embora tenha respeitado o teto de doze mil escudos de renda estabelecido por Inocêncio XII décadas antes. No plano doutrinário, exigiu submissão incondicional à bula "Unigenitus" de seu predecessor diante da resistência de bispos jansenistas franceses, ainda que tenha cedido, sob pressão política francesa, à indesejada nomeação cardinalícia do controverso ministro Guillaume Dubois. Restringiu significativamente as atividades missionárias jesuítas na China, chegando a proibir que a ordem recebesse novos membros para essas missões. Devido à fragilidade crescente de sua saúde, perdeu a suserania papal sobre as cidades de Parma e Placência em favor do imperador Carlos VI.

Faleceu em Roma, em 7 de março de 1724, após menos de três anos de pontificado, tendo passado praticamente todo o seu último ano de vida acamado.