Guido da Borgonha, também referido como Gui de Vienne, nasceu em Quingey, na Borgonha, filho do conde Guilherme I da Borgonha e de Estefânia de Longwy-Metz — origem nobilíssima que o conectava, por laços de sangue, a diversas das principais casas reinantes da Europa medieval, sendo, entre outros parentescos, tio da rainha Urraca de Leão e Castela. Foi nomeado arcebispo de Vienne em 1088 e, posteriormente, atuou como legado papal na França sob o pontificado de Pascoal II. Presidiu, em 1112, o Sínodo de Vienne, no qual, em meio ao acirramento da Questão das Investiduras, chegou a excomungar formalmente o imperador Henrique V, opondo-se com veemência às concessões que o próprio Pascoal II, sob dura coação física durante seu cativeiro imperial, fora forçado a assinar.

Após a morte de Gelásio II, em Cluny, em janeiro de 1119, os cardeais ali reunidos elegeram Guy da Borgonha papa, em 2 de fevereiro daquele ano, adotando o nome de Calisto II — escolha confirmada, no mês seguinte, pelo clero e povo romanos. Consciente da urgência em pôr fim à já então quatro décadas de amarga disputa entre o papado e o Sacro Império pelo controle das nomeações episcopais — conflito que se arrastava desde os tempos de Gregório VII —, Calisto II dedicou-se com notável habilidade diplomática a buscar uma solução negociada e duradoura para a Questão das Investiduras.

Suas primeiras tentativas de acordo direto com Henrique V fracassaram, e o imperador chegou a promover a eleição do antipapa Gregório VIII (Maurício Bourdin), rival que Calisto II conseguiu neutralizar já em 1121, com apoio dos normandos. Prosseguindo as negociações, enviou uma embaixada de três cardeais à Alemanha, que, no Sínodo de Worms, realizado entre setembro daquele mesmo ano, chegaram finalmente a um compromisso satisfatório para ambas as partes: o imperador renunciaria à investidura de bispos por meio do anel e do báculo, símbolos do poder espiritual, reconhecendo a livre eleição eclesiástica; em contrapartida, manteria o direito de investir os bispos com o cetro, símbolo do poder temporal, e de estar presente, ou representado, durante as eleições episcopais no território imperial. Esse acordo, assinado solenemente em 23 de setembro de 1122 e conhecido como a Concordata de Worms (ou Pactum Calixtinum), encerrou definitivamente quase cinquenta anos de conflito entre papado e império — um dos maiores triunfos diplomáticos já alcançados por um pontífice medieval.

Para ratificar e consolidar oficialmente esse histórico acordo perante toda a cristandade, Calisto II convocou, em 1123, o Primeiro Concílio de Latrão — reconhecido como o nono concílio ecumênico da história da Igreja —, que confirmou solenemente a Concordata de Worms e promulgou diversos decretos disciplinares adicionais, incluindo normas mais rígidas contra a simonia e reafirmando o celibato clerical. O historiador alemão Ferdinand Gregorovius, refletindo sobre a paz e a estabilidade alcançadas em Roma durante seu governo, chegou a afirmar que, por muitos séculos, nenhum papa se sentara na cátedra de Pedro tão afortunado quanto Calisto, tanto por sua prudência quanto por sua energia.

Calisto II faleceu em Roma, em 13 de dezembro de 1124, deixando como legado mais duradouro a pacificação definitiva de uma das disputas mais longas e desgastantes já enfrentadas pela Igreja medieval.