Enea Silvio Piccolomini nasceu em 18 de outubro de 1405, em Corsignano, pequena localidade toscana perto de Siena (mais tarde reconstruída por ele mesmo e renomeada Pienza), em família nobre mas empobrecida. Ajudou o pai nas lides do campo até os dezoito anos, quando iniciou os estudos de Direito em Siena, complementados depois por estudos de humanidades clássicas em Florença. Tornou-se um dos mais talentosos humanistas de sua geração, poeta, orador e escritor prolífico — período em que produziu obras seculares, incluindo poesia amorosa em latim e uma novela ao estilo de Boccaccio, refletindo os interesses mundanos de sua juventude.

Sua carreira inicial foi marcada por forte envolvimento com o movimento conciliarista: participou do Concílio de Basileia a partir de 1432, tornando-se secretário dos trabalhos conciliares em 1436 e, posteriormente, secretário do antipapa Félix V, eleito pelo próprio concílio em oposição a Eugênio IV. Atuou também como secretário e poeta laureado na corte do imperador Frederico III do Sacro Império, recebendo a coroa de poeta em 1442. Contudo, ao longo da década seguinte, afastou-se progressivamente das posições antirromanas: ordenado sacerdote em 1446, foi nomeado bispo de Trieste (1447) e depois arcebispo de Siena (1449) pelo papa Nicolau V, seu antigo colega de estudos, e elevado a cardeal em 1456 pelo papa Calisto III.

Após a morte de Calisto III, foi eleito papa em 19 de agosto de 1458, adotando o nome de Pio II — tornando-se, de forma notável, o primeiro papa a deixar registrada uma autobiografia própria e extensa, os "Commentarii rerum memorabilium quae temporibus suis contigerunt" (Comentários sobre eventos memoráveis ​​ocorridos em sua própria época), documento único na história do papado por seu caráter pessoal e franco. Uma vez no trono papal, rejeitou formalmente a doutrina conciliarista que outrora defendera, através da bula "Execrabilis" (1460), reafirmando com firmeza a supremacia da autoridade papal sobre os concílios gerais.

O grande projeto de seu pontificado foi a organização de uma nova cruzada para deter o avanço otomano após a queda de Constantinopla. Convocou para isso o Congresso de Mântua (1459-1461), reunindo príncipes cristãos europeus, mas o entusiasmo esperado não se concretizou, e o projeto avançou lentamente. Ainda assim, permaneceu fiel a esse objetivo até o fim: em 1464, já debilitado pela saúde, dirigiu-se pessoalmente ao porto de Ancona para embarcar rumo à cruzada, mas faleceu ali mesmo, em 14 de agosto de 1464, antes de a expedição partir.

Como humanista, protegeu artistas e letrados, fundou a Universidade de Basileia em 1460 e transformou sua cidade natal, Corsignano, em Pienza, um dos primeiros exemplos de planejamento urbano segundo os ideais estéticos renascentistas, com sua célebre Piazza Pio II. Seu pontificado é hoje lembrado como símbolo da complexa transição entre o humanismo secular do Renascimento e o exercício da autoridade espiritual e política do papado no fim da Idade Média.