São Simplício nasceu em Tivoli. Durante seu papado, a Igreja vivia ameaçada mais por inimigos internos do que externos.

Rômulo Augusto, último imperador romano do ocidente, foi deposto pelo líder dos germânicos, Odoacro durante seu pontificado. Os vândalos dominavam a África do Norte e perseguiam os católicos. Na Espanha e no sul da Gália, os visigodos arianos faziam o mesmo. O norte da Gália ia sendo absorvido pelos francos, que ainda eram pagãos.

O Papa Simplício resistiu à ordem de Odoacro dizendo que o império precisava somente de um governante, e não precisaria mais de um governante para Constantinopla.

OS arcebispos de Constantinopla queriam ocupar o segundo lugar na Igreja, atrás de Roma, mas antes de Alexandria e Antioquia. Simplício não aceitou, mas posteriormente isto foi promulgado em Calcedônia (sem aprovação do Papa).

Os monofisitas lutavam severamente. Três imperadores seguidos os favoreceram ao invés dos ortodoxos. O último deles, Zenão, publicou uma confissão de fé, intitulada "Henótico", em que almejava a paz aceitando Niceia e ignorando a Calcedônia. Contou com a ajuda de Acácio, patriarca de Constantinopla.

Simplício, mesmo assim, conseguiu depor os dois patriarcas monofisitas de Alexandria.

Pela primeira vez, não havia nenhum rei católico no mundo. Uma vez que os reis da Núbia, Armênia e Etiópia eram monofisitas e os reis germânicos eram arianos ou pagãos.

São Simplício se dedicou a unir a Igreja a partes distantes, nomeando Zenão como vigário papal em Sevilha, na Espanha. Foi um passo fundamental para unir os fiéis que estavam sujeitos seus soberanos visigodos.