Alfonso de Borja (em italiano, Borgia) nasceu em Canals, perto de Xàtiva, no Reino de Valência, em 31 de dezembro de 1378, filho de Domingo de Borja, um proprietário rural sem título de nobreza, e de Francisca Cavanilles. Formou-se em Direito Canônico e Civil no Estudo Geral de Lérida, tornando-se jurista de renome, e ingressou na chancelaria real, atuando como conselheiro de confiança do rei Afonso V de Aragão, o Magnânimo. Em 1429, foi nomeado bispo de Valência, e em 1444 o papa Eugênio IV o elevou a cardeal, reconhecendo seu papel decisivo em conduzir o rei aragonês a abandonar o apoio ao antipapa Bento XIII e reconhecer a autoridade do papa legítimo, encerrando um foco residual do Grande Cisma na Península Ibérica.

Após a morte de Nicolau V, em 1455, um conclave marcado por disputas entre as facções romanas dos Orsini e dos Colonna resultou, de forma inesperada, na eleição do já idoso cardeal espanhol como candidato de compromisso neutro. Assumiu o papado em 8 de abril de 1455, com o nome de Calisto III, tornando-se o primeiro papa de origem espanhola da história e o primeiro da família Borgia — cujo membro mais célebre e controverso, seu sobrinho Rodrigo Borgia, viria décadas depois a tornar-se o papa Alexandre VI.

O eixo central de seu pontificado foi a resposta à queda de Constantinopla, ocorrida dois anos antes de sua eleição: já no primeiro ano como papa, promulgou uma bula convocando a cristandade europeia para uma cruzada contra o avanço otomano, mandou tocar sinos ao meio-dia em toda a cristandade como chamado à oração pelos combatentes (prática que teria dado origem ao costume do ""Angelus do meio-dia"" em algumas regiões) e financiou pessoalmente parte do esforço militar. Seus esforços diplomáticos e o apoio ao general húngaro János Hunyadi e ao pregador São João de Capistrano culminaram na vitória cristã no Cerco de Belgrado, em 22 de julho de 1456, uma das derrotas mais significativas infligidas aos turcos naquele século. Para celebrar essa vitória, instituiu a festa da Transfiguração do Senhor, celebrada até hoje em 6 de agosto.

Calisto III também é lembrado por um ato de reparação histórica: determinou a revisão do processo movido contra Joana d'Arc, condenada e executada décadas antes por um tribunal eclesiástico falso; a revisão, concluída pouco após sua morte, reabilitou solenemente sua memória, reconhecendo a injustiça do julgamento original. Canonizou ainda São Vicente Ferrer. Faleceu em Roma, em 6 de agosto de 1458.