Vigílio era filho de João, um cônsul de Roma.

Ordenado diácono por Bonifácio II em 531, no mesmo ano, foi nomeado pelo papa seu sucessor. O que não ocorreu, pois, este procedimento nunca chegou a ser utilizado e foi rescindido em menos de um ano.

O Papa Santo Agapito I, impressionado com suas habilidades, o nomeou legado papal do imperador em Constantinopla.

A Imperatriz Teodora, que desejava com todas as forças ter o controle da Igreja para dala aos monofisitas, tentou telo como aliado. Ela lhe prometeu o papado e 700 libras de ouro. Ao saber da morte do Papa Silvério, ele voltou a Roma com cartas do império a seu favor e muito dinheiro.

No entanto, quando Vigílio chegou, o rei gótico já havia nomeado São Silvério como papa.Quando Belisário ocupou Roma e o então Papa, S]ao Silvério foi exilado e condenado, um caminho se abriu.

Vigílio foi entronado em 29 de março de 537. Porém, a maioria do povo e do clero não o reconhecia como papa até a morte de São Silvério.

Nos três anos seguintes, ao lidar com a solução de problemas disciplinares em Portugal e na Gália, Vigílio passou a entender seu papel.

Em 540, enviou cartas a Justiniano e a São Menos, patriarca de Constantinopla, em que reiterava sua aprovação aos ensinamentos de Éfeso e de calcedônia e à condenação de Ântimo.

Quatro anos depois, novas disputas no oriente emergiram. Justiniano emitiu um decreto renovando as condenações imperiais ao origenistmo. Para desviar a atenção do império, o bispo de Cesareia salientou que condenar a escola de teologia na Antioquia, que simpatizava com o nestorianismo, seria uma vitória para os monofisitas. Como Justiniano estava angustiado para reconciliar-se com os monofisitas sem que aceitasse a heresia deles, o fez.

Em 22 de novembro de 545, enquanto a cidade de Roma estava novamente cercada pelos godos, celebrou a Missa na festa de Santa Cecília. Antes do final da missa, o prefeito imperial o agarrou a o tirou da basílica. O povo, pensando que ele estava fugindo, o apedrejou e injuriou à beira do rio Tibre. Vigílio foi levado à Sicília e passou algum tempo lá, de onde enviou uma embarcação de grãos para ajudar a amenizar a fome em Roma. Porém, a embarcação fora capturada pelos godos.

EM dezembro de 546 ou janeiro de 547, Vigílio chegou a Constantinopla e tentou convencer o imperador a enviar tropas para Roma. Como o Papa não apoiou Justiniano na condenação do “Três Capítulos” pois tinha receio das consequências práticas, Vigílio foi proibido de retornar a Roma. Em 548, Vigílio publicou a condenação, porém, logo após o revogou.

Foi convocado então, um concílio em Constantinopla, em 553 e os “Três Capítulos” foram devidamente condenados. Em 554, Vigílio escreveu uma constituição explicando detalhadamente o motivo da condenação (e como Vigílio imaginava, esta decisão causou um cisma que só foi resolvido no ano 700).

O Papa Vigílio pode, finalmente, retornar à Roma na primavera de 555. Todavia, esgotado pelos acontecimentos dos últimos cinco anos, faleceu em Siracusa, na Sicília, durante o trajeto de retorno. Seu corpo foi levado para Roma e sepultado em San Silvestro in Capite