Jacques d'Euse (também grafado Jacques Duèze) nasceu em Cahors, no sul da França, em 1244, filho de um sapateiro de família burguesa ligada ao setor bancário local. Apesar da origem modesta, obteve sólida formação superior, estudando Medicina em Montpellier e Direito em Paris, o que lhe permitiu seguir carreira eclesiástica de ascensão constante até ser cogitado como candidato ao papado.

Após a morte de Clemente V, em 1314, seguiu-se um dos mais longos períodos de sé vacante da história medieval — dois anos inteiros —, decorrente de desavenças profundas entre as facções italiana e francesa do Colégio Cardinalício. Somente a intervenção decisiva do rei Filipe V da França, que conseguiu reunir vinte e três cardeais em conclave no mosteiro dominicano de Lyon e, segundo relatos da época, os manteve praticamente confinados até que se chegasse a um resultado, permitiu finalmente a eleição de Jacques, cardeal-bispo do Porto, em 7 de agosto de 1316. Adotou o nome de João XXII, sendo coroado em Lyon.

Uma vez eleito, dirigiu-se a Avinhão, onde fixou residência permanente, consolidando definitivamente aquela cidade como sede do papado. Empreendeu ampla reorganização financeira e administrativa da Cúria Romana, tornando-a significativamente mais eficiente, porém também mais centralizadora: reservou para a Santa Sé o direito de nomear diretamente diversos bispos, o que gerava receitas consideráveis, e reajustou os limites de numerosas dioceses para equilibrar receitas e despesas — medidas que lhe renderam reputação de administrador hábil, mas também de pontífice excessivamente preocupado com questões financeiras.

Seu pontificado, um dos mais longos do período avinhonense, foi marcado por dois grandes embates. O primeiro envolveu a disputa pela coroa imperial entre Luís IV da Baviera e Frederico da Áustria: inicialmente neutro, João XXII passou a contestar duramente a autoridade de Luís IV após sua vitória em 1323, o que resultou em conflito aberto — o imperador chegou a invadir a Itália, entrar em Roma e nomear um antipapa efêmero, Nicolau V, episódio que fracassou rapidamente. O segundo grande embate, de natureza teológica e disciplinar, envolveu a chamada "questão da pobreza evangélica": João XXII condenou formalmente, através da bula "Cum Inter Nonnullos" (1323), a tese sustentada pelos franciscanos espirituais de que Cristo e os apóstolos jamais possuíram propriedade alguma — posição que ele considerava incompatível com a tradição da Igreja e que levou diversos franciscanos dissidentes a buscarem refúgio e proteção junto ao próprio Luís IV, aprofundando ainda mais o conflito com o imperador.

Nos últimos anos de seu pontificado, envolveu-se ainda em séria controvérsia teológica pessoal: em sermões pregados a partir de 1331, defendeu a tese de que as almas dos justos, antes do Juízo Final, não gozariam ainda da visão beatífica plena e direta de Deus — posição que a maioria dos teólogos da época, sobretudo dominicanos, considerou equivocada e contrária à tradição. Diante da forte resistência acadêmica, sobretudo da Universidade de Paris, e após consultar uma comissão de estudiosos, João XXII esclareceu publicamente, em consistório de janeiro de 1334, jamais ter tido intenção de ensinar algo contrário à Sagrada Escritura, e retratou-se de sua posição pouco antes de morrer, declarando sua crença na visão beatífica imediata das almas — retratação que seu sucessor, Bento XII, viria a confirmar como doutrina definida logo em seguida. Apesar dessa controvérsia, seu pontificado também deixou contribuições duradouras: instituiu a festa da Santíssima Trindade, criou o Tribunal da Sagrada Rota, mandou construir o Palácio Papal de Avinhão e incentivou missões na Ásia e na África.

Faleceu em Avinhão, em 4 de dezembro de 1334, aos oitenta e cinco anos de idade.