Ainda jovem, Leão foi responsável pelas roupas e objetos da Basílica de Latrão.

Foi eleito papa em 26 de dezembro de 795, mesmo ano em que o Papa Adriano I morreu. Sua eleição contrariou totalmente a nobreza romana e provocou uma grande revolta nos que estavam interessados na nomeação de um novo papa.

Em 799, enquanto viajava de Latrão para San Lorenzo para uma procissão, foi ferido e precisou abrigar-se na Basílica de São Pedro, de onde partiu para a Saxônia para pedir ajuda a Carlos Magno.

Carlos Magno o acompanhou a Roma, enquanto encarregava uma comissão para investigar seu comportamento e acusações de perjúrio e adultério, que os nobres, revoltados com sua eleição, dirigiam-lhe.

Em novembro de 800, Carlos Magno convocou um sínodo para discutir sobre o atentado em abril de 799 e em dezembro de 800, o papa leu uma declaração solene em que jurava não ter cometido os crimes que haviam sido imputados a ele.

Ainda no mesmo ano, o Papa Leão III coroou Carlos Magno como Imperador do Sacro Império Romano-Germânico e este, por força de sua dignidade imperial, condenou os acusadores do papa à morte. Condenação que foi retirada pelo próprio papa.

O pontificado de Leão III foi marcado ainda por diversas disputas teológicas como adocionismo, a “questão de Filioque” e por reforçar o caráter espiritual do papado.

Leão III faleceu em 12 de junho de 816 após mais de 20 anos de pontificado e foi canonizado em 1673, apesar de já ser reverenciado muito antes disso.