Pierre Roger nasceu em 1291, no castelo de Maumont, na região do Limousin, na França, filho do cavaleiro Guillaume Roger e de Guillemine de la Monstre. Aos onze anos de idade, ingressou no mosteiro beneditino de La Chaise-Dieu, onde fez sua profissão religiosa. Após dedicar-se a estudos em Paris, obteve o doutorado e tornou-se professor naquela mesma cidade. Apresentado ao papa João XXIII pelo cardeal Pierre Grouin de Mortemart, viu sua carreira eclesiástica ascender rapidamente: prior de Saint-Baudile em Nîmes, abade de Fécamp (1326), bispo de Arras e chanceler da França (1328), arcebispo de Sens (1329) e, no ano seguinte, arcebispo de Rouen — sede na qual presidiu, em 1335, importante concílio provincial que promulgou diversos decretos disciplinares. Atuou também como embaixador do rei Filipe VI junto à corte inglesa e à sede pontifícia de Avinhão, e foi elevado a cardeal em 1338 pelo papa Bento XII, a quem viria a suceder.

Após a morte de Bento XII, foi eleito papa em 7 de maio de 1342, adotando o nome de Clemente VI. Diferentemente da sobriedade que caracterizara seu antecessor, Clemente VI conduziu a corte papal de Avinhão a seu período de maior esplendor artístico e cultural: mecenas generoso, atraiu para a cidade pintores, escultores e arquitetos vindos da Itália e da França, e ampliou consideravelmente o Palácio dos Papas iniciado por Bento XII, tornando-o o mais suntuoso da Europa de então. Protegeu pessoalmente o célebre poeta italiano Francesco Petrarca, embora este se tornasse, mais tarde, um dos críticos mais contundentes do luxo e da mundanidade da corte avinhonense.

Em 1348, adquiriu formalmente a soberania da cidade de Avinhão junto à rainha Joana I de Nápoles e Provença, por oitenta mil florins — negócio que, segundo alguns historiadores, pode ter sido parcialmente compensado pela absolvição que Clemente VI concedeu à própria rainha quanto às suspeitas de cumplicidade no assassinato de seu marido. Essa aquisição assegurou de forma ainda mais duradoura a permanência do papado fora de Roma, e Avinhão e o Condado Venesino passaram oficialmente a integrar os Estados Pontifícios.

O momento mais decisivo de seu pontificado, porém, veio com a eclosão da Peste Negra, entre 1347 e 1351, catástrofe demográfica que dizimou boa parte da população europeia. Diante do pânico generalizado, muitas comunidades passaram a culpar e massacrar populações judaicas, acusadas, sem qualquer fundamento, de envenenar poços e disseminar a doença. Clemente VI reagiu com notável coragem moral: promulgou bulas formais de proteção aos judeus, condenou explicitamente essas perseguições injustificadas e ofereceu refúgio direto em Avinhão às vítimas dessa violência — um dos gestos mais lembrados e elogiados de seu pontificado. Ao mesmo tempo, organizou medidas pastorais sem precedentes para atender espiritual e materialmente as vítimas da peste, submetendo-se, por prescrição médica, a passar o verão de 1348 sentado entre fogueiras continuamente acesas, na crença então vigente de que o calor purificaria o ar contaminado.

Faleceu em Avinhão, em 6 de dezembro de 1352, vítima de ataque cardíaco agudo, sendo sepultado, conforme seu desejo, na Abadia de La Chaise-Dieu, onde ingressara ainda criança.