Étienne Aubert nasceu em Beyssac, na diocese de Limoges, no centro da França. Iniciou carreira como professor de Direito Civil em Toulouse, onde posteriormente alcançou o mais alto cargo judicial da região, revelando desde cedo notável capacidade jurídica e administrativa. Ingressando depois no estado eclesiástico, tornou-se sucessivamente bispo de Noyon (1338) e de Clermont (1340), cardeal-presbítero em 1342 e, finalmente, cardeal-bispo de Óstia e Grande Penitenciário em 1352.

Após a morte de Clemente VI, em dezembro de 1352, reuniu-se em Avinhão um conclave particularmente notável na história papal: pela primeira vez, os vinte e cinco cardeais participantes redigiram e assinaram formalmente uma capitulação eleitoral, comprometendo-se, caso qualquer um deles fosse eleito, a dividir poder e receitas com o restante do Colégio Cardinalício — numa tentativa inédita de limitar previamente a autoridade do futuro papa. Segundo relato histórico, quando se cogitou a candidatura de um religioso de vida excessivamente austera, o cardeal Talleyrand advertiu que seria imprudente e perigoso, em tempos tão críticos, eleger um novo Celestino V — santo, porém mal administrador —, o que levou os eleitores a convergirem para o nome de Aubert, bispo de Óstia, eleito por unanimidade em 18 de dezembro de 1352. Aubert aceitou o compromisso assinado, mas com a ressalva expressa de que o cumpriria apenas "na medida em que não fosse contrário à lei da Igreja" — reserva que se revelaria decisiva. Adotou o nome de Inocêncio VI, sendo coroado em 30 de dezembro daquele ano.

Já em um de seus primeiros atos como papa, Inocêncio VI declarou nula e sem efeito a capitulação eleitoral que o elegera, argumentando que ela continha limitação inaceitável de um poder papal de origem divina — decisão que, embora contestável do ponto de vista da palavra dada, reafirmou a plenitude da autoridade pontifícia e estabeleceu precedente que orientaria conclaves futuros. Uma vez livre dessas amarras, dedicou-se com vigor à reforma da administração eclesiástica: proibiu a acumulação excessiva de cargos e benefícios por um único clérigo, obrigou bispos a residir efetivamente em suas respectivas dioceses em vez de permanecerem ausentes na corte avinhonense, combateu a corrupção interna da Cúria e reduziu significativamente a ostentação luxuosa que caracterizara o pontificado de seu predecessor, Clemente VI.

No plano temporal, os Estados Pontifícios na Itália encontravam-se, àquela altura, largamente usurpados por senhores locais; para restaurar a autoridade papal sobre esses territórios, Inocêncio VI enviou o hábil cardeal-legado Gil de Albornoz, que, com notável destreza militar e diplomática — contando inicialmente com o apoio do controverso tribuno romano Cola di Rienzo —, conseguiu recuperar de forma eficaz o controle papal sobre boa parte da região. Em 1355, permitiu a coroação imperial de Carlos IV em Roma, mediante a exigência de que o imperador deixasse a cidade no mesmo dia da cerimônia — promessa que Carlos IV honrou fielmente —, embora Inocêncio VI tenha protestado, no ano seguinte, contra a "Bula de Ouro" imperial, que silenciava as tradicionais prerrogativas papais de confirmação dos reis alemães. Contribuiu decisivamente, através de intensa atividade diplomática, para a assinatura do Tratado de Brétigny (1360), que trouxe trégua temporária à Guerra dos Cem Anos entre França e Inglaterra, e recebeu proposta, não concretizada, do imperador bizantino João V Paleólogo para submeter a Igreja Ortodoxa Grega à autoridade romana em troca de auxílio militar. Faleceu em Avinhão, em 18 de setembro de 1362.