Nascido em Fuenllana, Ciudad Real (Espanha), de pais religiosos e caritativos, São Tomás de Vilanova herdou um profundo amor pelos pobres. Aos quinze anos, sua família mudou-se para Villanueva de los Infantes, cidade da qual ele posteriormente adotou o nome. Ele foi enviado para estudar na Universidade de Alcalá, onde obteve o título de mestre em lógica, física e metafísica em 1509. Durante três anos, cursou teologia e, entre 1512 e 1516, lecionou lógica.

Seus quinze anos em Alcalá deixaram uma marcante influência humanista em sua vida. Em 1516, ele ingressou na Ordem Agostiniana em Salamanca, onde foi ordenado sacerdote em 1518, aos 32 anos. Rapidamente, suas habilidades foram reconhecidas pelos superiores. Ele ocupou uma série de cargos: Prior de Salamanca (1519-21 e 1523-25), Visitador da Província de Castela (1525-27), Provincial da Província Andaluza (1527-29), Prior de Burgos (1531-34), Provincial de Castela (1534-37) e novamente Prior de Burgos (1541-44).

Carlo V, que o admirava e considerava crucial para a reforma em seus reinos, nomeou-o pregador e conselheiro e o indicou como Arcebispo de Valência em 1544, quando a posição ficou vaga.

Valência enfrentava uma situação espiritual precária: mais de um século sem um bispo residente, muitos clérigos em situação irregular e tensões com os mouros. Primeiramente, Tomás concentrou seus esforços na recristianização da diocese. Fundou o colégio-seminário da Apresentação (1550) para formar um clero capaz de dar testemunho autêntico com suas vidas. Ele convocou um sínodo e visitou todas as paróquias, agindo com firmeza e carinho. Duas de suas obras pastorais se destacaram: o cuidado com os pobres e a evangelização dos mouros. Seu compromisso com o rebanho confiado a ele e seu conhecimento tornaram-no uma das figuras mais respeitadas da época e um modelo do bispo ideal.

Ele faleceu em 1555, sendo beatificado em 1618 e canonizado pelo Papa Alexandre VII em 1658. Seus restos mortais estão venerados na Catedral de Valência