Giovanni Gaetano Orsini nasceu em Roma, membro de uma das mais poderosas e ricas famílias nobres romanas, os Orsini — de tradição guelfa e profundamente ligada à causa papal. Seu pai, Matteo Rosso Orsini, senador romano, havia defendido a cidade contra o imperador Frederico II e era próximo de São Francisco de Assis, do qual chegou a ser membro da Terceira Ordem. Giovanni Gaetano seguiu carreira eclesiástica desde jovem, servindo, ao longo de décadas, sob nada menos que oito pontífices diferentes antes de ele próprio ascender ao papado.

Foi nomeado cardeal-diácono de São Nicolau in Carcere pelo papa Inocêncio IV em 1244, e ao longo dos pontificados seguintes acumulou funções de crescente importância: protetor da Ordem Franciscana sob Alexandre IV, inquisidor-geral sob Urbano IV, e cardeal-arcipreste da Basílica de São Pedro sob João XXI. Sua vasta experiência curial e sua influente base familiar o tornaram, após seis meses de sé vacante decorrentes da morte de João XXI, o candidato natural para o papado, sendo eleito em Viterbo, em 25 de novembro de 1277, com o nome de Nicolau III — tornando-se o segundo papa da história pertencente à família Orsini.

Seu pontificado, embora breve, teve impacto político significativo. Nicolau III dedicou-se a libertar Roma e os Estados Pontifícios da influência de potências estrangeiras, sobretudo do rei Carlos de Anjou, que dominava boa parte da Itália desde os tempos de Clemente IV: recusou-se a renovar os títulos de senador romano e vigário da Toscana que Carlos acumulava, restringindo assim sua autoridade sobre a cidade. Em 1278, negociou com Rodolfo I de Habsburgo, rei dos romanos, a cessão da região da Romanha e do Exarcado de Ravena aos Estados Pontifícios, reforçando o domínio territorial direto da Santa Sé — um dos marcos mais duradouros de seu governo. Também proibiu que estrangeiros ocupassem cargos civis nos territórios papais, numa clara política de afirmação da soberania temporal do papado.

No campo espiritual, destaca-se a bula ""Exiit qui seminat"" (1279), com a qual buscou pacificar a disputa interna entre os franciscanos sobre a interpretação da pobreza absoluta pregada por São Francisco, tentando conciliar as facções mais rigoristas com as mais moderadas da ordem. Foi também o primeiro papa do século a residir de forma estável e regular em Roma, tendo iniciado obras que consolidaram o palácio do Vaticano como residência papal permanente, rompendo com a tradição anterior de morar predominantemente no Latrão.

Ainda que reconhecido por sua habilidade diplomática e por fortalecer a posição temporal da Santa Sé, seu governo também é lembrado pelo forte nepotismo em favor de parentes Orsini, elevados a cargos e territórios de destaque — traço comum entre diversos papas do período, mas que em seu caso foi particularmente acentuado. Nicolau III faleceu em Viterbo, vítima de apoplexia (um derrame), em 22 de agosto de 1280.