Lotário dei Conti di Segni nasceu no castelo de Gavignano, perto de Anagni, em 1160, filho do conde Trasimundo de Segni e sobrinho do papa Clemente III, pertencendo, portanto, a uma das mais influentes famílias nobres da região do Lácio. Recebeu formação inicial em Roma, aprofundou seus estudos teológicos na Universidade de Paris e complementou-os com Direito Canônico em Bolonha, destacando-se rapidamente por sua energia intelectual, elevadas qualidades morais e aguçada intuição política, que o tornariam um dos maiores teólogos e juristas de sua geração. Ingressou no Colégio Cardinalício durante o pontificado de seu tio, Clemente III.

Após a morte do papa Celestino III, em janeiro de 1198, Lotário foi eleito por unanimidade, tornando-se, aos trinta e sete anos, um dos papas mais jovens já eleitos. Adotou o nome de Inocêncio III, dando início a um dos pontificados mais decisivos e influentes de toda a história medieval da Igreja, amplamente considerado o momento de apogeu do poder papal: mais do que o próprio imperador do Sacro Império, o papa consolidou-se como a figura central e soberana de toda a cristandade ocidental, exercendo autoridade plena como legislador supremo, juiz e administrador máximo da Igreja e, em certa medida, dos próprios poderes seculares europeus.

Seu pontificado foi marcado por intensa atividade diplomática e militar. Organizou a Quarta Cruzada (1202-1204), que, desviada de seu objetivo original de reconquistar Jerusalém, culminou no saque brutal de Constantinopla pelos próprios cruzados e na fundação do efêmero Império Latino do Oriente — desfecho que Inocêncio III, ao saber dos detalhes, lamentou profundamente, embora tenha se visto pressionado a ratificar politicamente o resultado. Determinou também a Cruzada Albigense (1209-1229), movida contra os cátaros do sul da França, considerados hereges por rejeitarem o casamento e outros sacramentos com base numa visão dualista do mundo; embora a intenção inicial fosse doutrinária, a campanha, sobretudo sob o comando de Simão de Montfort e do legado pontifício Arnaldo Amalric, resultou em episódios de violenta devastação, como o massacre de Béziers, que projetam hoje uma sombra sobre esse período do pontificado, ainda que a historiografia reconheça que a brutalidade não pode ser diretamente atribuída ao próprio papa, mas ao fanatismo de seus executores no terreno.

Em 1209, recebeu com inicial relutância o pedido de Francisco de Assis para aprovar oralmente a regra de vida de sua nova fraternidade — decisão que se revelaria providencial para o florescimento da futura Ordem Franciscana. O ponto culminante de seu pontificado foi a convocação do IV Concílio de Latrão, inaugurado solenemente em novembro de 1215, reunindo mais de mil bispos, abades e representantes de oitenta províncias eclesiásticas — o maior concílio da Idade Média até então. Entre seus setenta decretos reformatórios, destacou-se a definição doutrinária da transubstanciação eucarística, a obrigatoriedade da confissão e comunhão pascal anuais para todo fiel, e diversas medidas de combate à heresia, que lançariam as bases jurídicas para o posterior estabelecimento formal da Inquisição, em 1231, sob seu sucessor Gregório IX. Sua concepção teológico-política da autoridade papal — expressa em sua célebre imagem das "duas grandes luzes", o sol representando o poder papal e a lua o poder real, subordinada à primeira — influenciaria decisivamente o pensamento e a prática do papado por setecentos anos, servindo de fundamento, entre outros episódios, à posterior divisão das Américas por Alexandre VI. Faleceu em Perúgia, em 16 de julho de 1216, durante viagem pela Itália em favor de nova cruzada.