O Papa São Hilário serviu como legado sob o grande Papa São Leão I, onde enfrentou grandes turbulências. Nessa função, ele foi enviado ao Segundo Concílio de Éfeso, onde deveria ler uma carta do Papa São Leão I.

Quando o Papa Leão I morreu, a igreja escolheu Hilário para sucedê-lo. Durante seu pontificado, ele trabalhou duro para proporcionar continuidade à igreja, mantendo a maioria das políticas de seu antecessor. Hilário fez esforços especiais para resolver uma série de disputas territoriais entre bispos que serviam na Espanha e na Gália, fortalecendo o governo da igreja nessas duas regiões durante seu papado.

Enquanto isso, em Roma, Hilário lutava contra o édito do Imperador Anthemius de 467 que permitia a tolerância de diferentes seitas da igreja que se separaram. Certa vez, quando o imperador veio visitar a igreja na Basílica de São Pedro, o Papa Hilário o confrontou pelo édito. Ele encorajou o imperador no túmulo de São Pedro (localizado abaixo da igreja) a se comprometer a não permitir que tais assembleias de seitas dissidentes fossem realizadas na cidade de Roma.

A condenação pública pelo Papa São Hilário tornou Éfeso um lugar perigoso para ele. Desagradando Flaviano e o Papa Dioscórides I de Alexandria, ele foi forçado a fugir da região. Embora Flaviano tenha logo adoecido e morrido, seguidores de Dioscórides o atacaram física e verbalmente em público e bloquearam seu caminho de volta para casa. Ele eventualmente conseguiu retornar a Roma e transmitir as notícias do concílio.

Hilário construiu várias edificações e igrejas ao redor de Roma durante seu tempo como papa, recebendo elogios do principal documento sobre seu pontificado, o Liber Pontificalis. Entre esses projetos arquitetônicos estavam vários conventos, uma capela da Santa Cruz, bibliotecas próximas à Basílica de São Lourenço e dois banhos públicos romanos. Ele também construiu dois oratórios dentro do batistério de Latrão, um dedicado a João Apóstolo e outro a João Batista. Graças à dedicação desses oratórios, hoje a Igreja Católica sabe a quais santos a igreja de Latrão é dedicada.