Pelágio era filho de um godo, Winigild e nascido em Roma. Enfrentou os mesmos problemas de Bento quanto à confirmação imperial.

O primeiro ato no papado de Pelágio II, foi convencer os lombardos a cessar por um tempo o cerco a Roma. Posterior a isto, enviou um comissário para Constantinopla para explicar sua consagração como bispo de Roma e pedir ajuda militar para a cidade.

Porém, após as guerras de Justiniano, o império estava esgotado. Justino II, sucessor de Justiniano, faleceu em 578 e nunca teve as habilidades de seu tio. Quando assumiu Tibério II, seu filho adotivo, ficou evidente que este tinha menos habilidades ainda. O império estava com os territórios da Hungria e Romênia invadidos pelos ávaros.

Pelágio pede auxílio aos gauleses, enviando uma carta ao bispo de Auxerre, que era conselheiro dos reis francos. Em 581, os francos chegaram à Itália.
No início, o combate aos lombardos foi um sucesso e aliviou a tensão. Porém, os lombardos, além da luta, também eram bons na arte do suborno e pagaram aos francos para que se retirassem.

No ano seguinte, Tibério II falece e quem assume é seu genro, Maurício, um hábil general. Pelágio II enviou um apocrisiário, de nome Gregório, para que “importunasse” o império até que obtivesse auxílio. Em 584, Gregório finalmente consegue que Maurício envie um governador à Ravena com total poder militar, judiciário e político.

Após conseguirem, pelo menos, uma trégua com os lombardos, o Papa pode dedicar-se finalmente ao cisma com Aquileia, e com Cosntantinopla, que desafiava a primazia papal, nomeando um “patriarca ecumênico”.

Pelágio II também impôs o celibato aos subdiáconos da Sicília e reconstruiu e reformou diversas Igrejas, como a de San Lorenzo, em Roma.

Conseguiu amenizar a severa fome que passava o povo e acalmou a guerra. Chegou então, um novo desafio: a peste. Em 589 ela avassalou Roma, vitimando muitos, inclusive o próprio Papa Pelágio II. Ele foi sepultado na Basílica de São Pedro.