O Papa Adriano III assumiu o cargo em 17 de maio de 884, sucedendo Marino II. Adriano III era considerado virtuoso e esperava-se que ele pudesse acabar com a agitação em Roma, que havia começado com o assassinato de seu antecessor, João VIII, em dezembro de 882, além de lidar com a decadência moral crescente.

Uma das questões com as quais o Papa teve que lidar foi Fócio, o patriarca ambicioso de Constantinopla, cuja atitude rígida alienou as igrejas orientais e ocidentais. Todas as tentativas de persuadi-lo a ceder foram em vão. Fócio é considerado um dos principais autores do Cisma Oriental, que dividiu a Igreja Romana em Igreja Católica Romana e Igreja Ortodoxa Grega em 1054.

Em agosto de 885, o Papa foi convidado pelo imperador Carlos III.dem Dicken para a Dieta de Worms, com o objetivo de regular a sucessão de bispos indignos e elevar o filho ilegítimo de Carlos, Bernhard, a príncipe herdeiro do Império Franco. No entanto, Adriano III morreu durante a viagem em meados de setembro, em Spilamberto, e foi enterrado na Abadia de Nonantola, perto de Módena.

A veneração de Adriano III na região ocorre em 8 de julho, e essa prática foi confirmada pelo Papa Leão XIII em 2 de junho de 1891.