Girolamo Masci (Jerônimo Masci) nasceu em Lisciano, perto de Ascoli Piceno, na Marca de Ancona, em 30 de setembro de 1227, de origem humilde. Ingressou ainda jovem na Ordem Franciscana, distinguindo-se por sua piedade e por seu amor pela paz, e alcançou reconhecimento como Doutor em Teologia, segundo o cronista Henrique de Rebdorf. Em 1272, foi enviado como legado pontifício a Constantinopla, com a missão de aproximar a Igreja ortodoxa grega da cristandade latina, visando sua participação no XIV Concílio Ecumênico, convocado para se reunir em Lyon em 1274. Nesse mesmo ano, sucedeu São Boaventura como Ministro-Geral da Ordem Franciscana, cargo que exerceu com rigor — chegando inclusive a condenar as obras do filósofo Roger Bacon e ordenar seu encarceramento, episódio hoje analisado como reflexo das tensões intelectuais e disciplinares vividas pela ordem naquele período.

Em 1278, o papa Nicolau III o elevou a cardeal-presbítero de Santa Prudenciana e patriarca titular de Constantinopla; posteriormente, o papa Martinho IV o nomeou cardeal-bispo de Palestrina. Após a morte de Honório IV, em abril de 1287, seguiu-se um dos conclaves mais dramáticos e mortais da história da Igreja: reunidos em Roma, os cardeais eleitores foram dizimados por uma epidemia de febre que matou seis deles, levando os demais — com exceção do próprio Girolamo — a fugir da cidade. Apenas no ano seguinte os cardeais sobreviventes voltaram a se reunir, elegendo-o por unanimidade em 15 de fevereiro de 1288; sua profunda relutância em aceitar o cargo supremo só foi vencida por uma segunda votação, realizada em 22 de fevereiro. Adotou o nome de Nicolau IV, em homenagem ao papa que o elevara ao cardinalato, tornando-se assim o primeiro papa franciscano da história da Igreja.

Seu pontificado, embora breve, foi significativo em diversas frentes. Diante da vacância de seis cardinalatos causada pela epidemia que assolara o conclave anterior, tratou de nomear substitutos e promulgou legislação que garantia aos cardeais participação nas receitas e na administração financeira da Santa Sé. Em maio de 1289, coroou Carlos II de Anjou como rei de Nápoles e da Sicília, recusando-se, por outro lado, a reconhecer Jaime II de Aragão como legítimo rei siciliano — disputa que se arrastava desde a revolta das Vésperas Sicilianas. Em 1291, firmou tratado com Afonso III de Aragão e Filipe IV da França buscando expulsar Jaime II da ilha.

Dedicou-se também à causa missionária, apoiando o envio de franciscanos a territórios distantes, incluindo uma célebre missão à corte do Grão-Cã mongol na China, liderada pelo frade Giovanni da Montecorvino — um dos primeiros contatos diretos e documentados entre a cristandade ocidental e o Extremo Oriente. Autorizou também a criação do Estudo Geral de Portugal, embrião do que viria a se tornar a Universidade de Coimbra. Faleceu em Roma, em 4 de abril de 1292, sendo sepultado no palácio papal que ele mesmo mandara construir junto à Basílica de Santa Maria Maior. Após sua morte, a Sé de Pedro permaneceu vacante por mais de dois anos, em razão da rivalidade entre facções cardinalícias — impasse que só seria resolvido com a extraordinária eleição de Celestino V.