Na época de sua eleição, João III conviveu com as tentativas de invasão das tribos, em especial dos lombardos à Itália.

João continuou as políticas de seu antecessor, auxiliando os pobres, reparando estruturas danificadas da Itália e fazendo discretas renovações.

Em 565, Justiniano faleceu e seu sobrinho, Justino II assumiu o trono. Justino recebeu uma delegação de nobres italianos que reclamavam sobre a política de impostos de Narses, dizendo, inclusive, que os gregos eram mais opressores que os godos. Tentando ajudar, Justino e Narses viajaram para Constantinopla. Porém, ao saberem disso, os lombardos aproveitaram para rumar ao sul à espera de uma oportunidade de entrada.

Com seu rei, Alboíno, dominaram seus vizinhos, como a Panônia e os gépidas, e os levaram para a Itália juntamente com outros povos conquistados.

Os lombardos eram, de nome, cristãos arianos (uma heresia do início dos séculos) mas na realidade eram selvagens. Um fato que demonstra isso é que em 574, a rainha de Alboíno, a princesa de origem gépida, Rosamunda, o apunhalou até a morte após ele obrigá-la a beber vinho diretamente do crânio de seu pai, o rei gépida conquistado.

Os lombardos se espalharam pela planície do Adriático e em pouco tempo, confinaram os bizantinos e a população desarmada da Itália e fora das áreas protegidas pelas tropas imperiais, ficavam à mercê deles.

Vendo estas atrocidades, o Papa João III pediu que Narses retornasse à Itália. No entanto, os burocratas imperiais não quiseram tratar nada com o Papa ou com Narses.

João III recolheu-se às catacumbas e realizou todas suas tarefas de lá, sem auxílio algum em nada, saindo somente quando Narses faleceu, um ano depois.

Os últimos três anos que restaram ao Papa, foram de tristeza pelas privações de seu povo. Mas ele continuou a ajudá-los como podia.

João III foi sepultado na Basílica de São Pedro, com o epitáfio: “Em meio às dificuldades, ele soube ser generoso e não temeu ser esmagado em um mundo que desmoronava”.