São Símaco, que era pagão, converteu-se do paganismo durante o papado de Anastácio I e ascendeu ao posto de arcediago de Roma.

Apesar de na sua eleição a maioria do clero ter votado nele, alguns, inclinados ao fim do cisma acaciano, deram como eleito o Arcipreste Laurêncio. Ambos foram consagrados no mesmo dia por seus seguidores.

Para obter um acordo, recorreram ao rei dos ostrogodos, que decidiu a favor de Símaco e Laurêncio o reconheceu como papa e se tornou então, bispo de Nocera.

Ainda assim, os seguidores de Laurêncio, durante o sínodo que escolheu Símaco, o atacaram e o golpearam com seus seguidores.

São Símaco precisou enfrentar os apoiadores de Laurêncio até 506. Enquanto estava recluso por causa da perseguição, ordenou a doação de dinheiro aos pobres e aos perseguidos pelos arianos. Além de abrigar os bispos norte-africanos que fugiam dos ataques dos vândalos.

Com base em sua própria experiência, estabeleceu regras para a eleição papal; entre elas, a disposição de que caso alguém manifestasse o voto em algum candidato ou discutisse o assunto enquanto o Papa estivesse vivo, seria excomungado.

Foi o papa São Símaco quem ordenou que se cantasse o Glória em todas as missas dominicais e nas festas dos Mártires.